Des chercheurs du centre Charles et Jane Pak de l'UT Southwestern pour le métabolisme minéral et la recherche clinique et la division de néphrologie de la médecine interne ont récemment publié des travaux dans La nature qui révèle la structure moléculaire de la protéine dite « anti-vieillissement » alpha Klotho (a-Klotho) et comment elle transmet un signal hormonal qui contrôle une variété de processus biologiques. L'enquête a été réalisée en collaboration avec des scientifiques de l'École de médecine de l'Université de New York et de l'Université de médecine de Wenzhou en Chine.

Des études à l'UTSW il y a deux décennies par le Dr Makoto Kuro-o, Professeur de pathologie, ont démontré que des souris dépourvues d'a-Klotho ou de l'hormone FGF23 souffraient d'une défaillance prématurée et multiviscérale ainsi que d'autres affections, y compris les maladies cardiovasculaires à début précoce, cancer, et le déclin cognitif. Parce que les défauts d'a-Klotho entraînent des symptômes observés avec le vieillissement, les chercheurs ont déduit que a-Klotho supprime le vieillissement, conduisant à un grand intérêt pour la façon dont la protéine a-Klotho pourrait fonctionner avec l'hormone FGF23 pour remplir leurs rôles.

a-Klotho peut exister à la surface d'une cellule ou peut être libéré de la cellule et circuler dans les fluides corporels, y compris le sang, comme a-Klotho soluble. On croyait auparavant et universellement que la forme attachée aux cellules et la forme circulante d'a-Klotho remplissaient des fonctions complètement différentes.

"Le gène a-Klotho [alors appelé Klotho] a été cloné par le Dr Kuro-o en 1997, peu de temps avant qu'il ne soit recruté ici, et pendant son mandat à UT Southwestern, il a effectué le travail le plus important dans ce domaine, " a déclaré le directeur du Pak Center, le Dr Orson Moe. " Le gène protège contre de nombreuses maladies, y compris les maladies cardiovasculaires, cancer, Diabète, vieillissement, neurodégénérescence, et les maladies rénales. La structure de la protéine a-Klotho et son fonctionnement, cependant, est resté en grande partie un mystère jusqu'à ce travail actuel."

En offrant un premier aperçu de la structure du complexe protéique qui comprend le FGF23 et ses co-récepteurs, le récepteur FGF et a-Klotho, l'étude la plus récente remet en question la croyance acceptée de longue date selon laquelle seule la forme attachée aux cellules d'aKlotho peut servir de récepteur pour le FGF23 et, par conséquent, que l'action du FGF23 est limitée aux tissus ayant la forme attachée aux cellules.

Les auteurs de l'étude comprennent le Dr Moe, Professeur de Médecine Interne et de Physiologie, et le Dr Ming Chang Hu, Professeur agrégé de médecine interne et de pédiatrie. Le Dr Moe est titulaire de la chaire Charles Pak Distinguished Chair in Mineral Metabolism, et la chaire Donald W. Seldin en investigation clinique. Le Dr Hu est titulaire de la chaire Makoto Kuro-o en recherche sur les os et les reins.

L'un des principaux, Les découvertes de changement de paradigme révélées en résolvant la structure du complexe protéique sont que la forme circulante d'a-Klotho soluble peut en fait servir de co-récepteur pour le FGF23. Ainsi, la forme soluble d'a-Klotho peut aller dans n'importe quelle cellule du corps et agir comme co-récepteur pour le FGF23, faisant de chaque cellule une cible possible de FGF23, représentant un changement de paradigme majeur.

"Les chercheurs d'a-Klotho sur le cancer, vieillissement, neurologique, cardiovasculaire, et les maladies rénales bénéficieront de cette recherche, " a déclaré le Dr Moe. " La connaissance de la structure de la protéine, avec ses partenaires de liaison moléculaire, nous permettra de faire progresser considérablement la compréhension du fonctionnement d'a-Klotho et également la meilleure façon de concevoir des stratégies thérapeutiques et de nouveaux agents qui peuvent activer ou bloquer l'interaction et la signalisation FGF23-a-Klotho selon les besoins. »

Dirigé en collaboration par le Dr Moosa Mohammadi, biologiste structurel de la NYU School of Medicine, l'enquête a inclus des chercheurs de l'UTSW, le Centre de biologie structurale de New York basé à l'Université Rockefeller, et l'Université de médecine de Wenzhou.

L'étude fournit des preuves de la façon dont le FGF23 envoie des signaux aux cellules en formant un complexe avec a-Klotho et les deux autres partenaires moléculaires. Fabriqué par des cellules osseuses, l'hormone FGF23 se déplace via la circulation sanguine vers les cellules de tous les organes, où il régule de nombreux aspects du métabolisme minéral. Des niveaux anormaux de FGF23 sont trouvés dans de nombreux états pathologiques. Dans la maladie rénale chronique, par exemple, On pense que des niveaux élevés de FGF23 sont à l'origine de nombreuses complications et décès de la maladie.

Les chercheurs affirment que leurs découvertes ont également jeté un nouvel éclairage sur la façon dont les maladies rénales entraînent un épaississement anormal du tissu musculaire cardiaque appelé hypertrophie. qui est l'une des principales causes de décès chez les personnes atteintes d'une maladie rénale causée par l'hypertension artérielle, Diabète, et d'autres maladies. Lorsque les tubules rénaux endommagés ne peuvent plus éliminer le phosphate dans l'urine, FGF23 monte, initialement comme un effort pour contrôler le phosphate sanguin. Avec le temps, Le FGF23 peut atteindre des niveaux nocifs.

Une hypothèse dominante a été que des niveaux très élevés de FGF23 provoquent une hypertrophie du cœur. Mais la théorie est restée controversée car le tissu cardiaque n'a pas d'a-Klotho, qui doit être présent si FGF23 doit signaler. Les dernières découvertes indiquent que l'a-Klotho peut être "délivré" par la circulation sanguine aux organes où il n'est pas normalement présent. Cela pourrait potentiellement lancer des programmes de développement de médicaments pour les maladies rénales, les chercheurs ont dit.

"The solution of this protein structure will guide many future studies, " Dr. Moe said. "There are numerous diseases that involve a-Klotho deficiency. Replenishment of a-Klotho by either recombinant protein injection or drugs that increase a patient's own a-Klotho will have potential therapeutic implications for neurologic, métabolique, cardiovascular and kidney disease, and cancer."