NuA4/Tip60, un complexe avec une architecture de bague en diamant, est nécessaire pour les processus de réglementation et de réparation. L'équipe du Pr CAI Gang et du Pr Jacques Côté rapporte la structure 4,7 du complexe de levure NuA4/TIP60, qui élucide l'architecture détaillée et les interactions moléculaires entre les sous-unités NuA4. Une étude connexe est publiée en ligne dans Communication Nature le 19 mars.

NuA4/Tip60 est un complexe qui catalyse des substrats critiques pour la régulation des gènes, Réparation de l'ADN et progression du cycle cellulaire. Pourtant, sa complexité compositionnelle et sa flexibilité conformationnelle ont longtemps empêché les chercheurs de l'explorer avec une grande précision. Par cryo-microscopie électronique (cryo-EM), L'équipe de CAI Gang a fourni une vue haute résolution de ce complexe à l'échelle sub-nanométrique, et des rapports sur les assemblages NuA4/Tip60 pour la première fois.

Tra1/TRRAP et Eaf1 servent d'échafaudage pour l'assemblage NuA4/TIP60. Bien que Tra1/TRRAP manque d'activité catalytique de kinase, il adopte une conformation active du domaine catalytique dans l'assemblage NuA4/TIP60. En plus de fournir plus d'informations sur l'échafaudage et les mécanismes de régulation de Tra1/TRRAP, la structure élucide plus de détails sur les sous-unités NuA4/TIP60.

De façon inattendue, la structure montre également que les mutations TRRAP humaines sont largement centrées sur les surfaces d'interaction Tra1/TRRAP médiant l'assemblage NuA4/TIP60. Étant donné que Tra1/TRRAP contient des points chauds pour la génération de tumeurs, cette observation suggère des possibilités anticancéreuses de cibler la fonction d'échafaudage de TRRAP. En outre, puisque Tip60 est considérablement régulé à la baisse dans de nombreux cancers (c'est-à-dire du sein et de la prostate), des inhibiteurs spécifiques de Tip60 pourraient constituer une avancée majeure dans le traitement du cancer.

À l'avenir, CAI Gang se concentrera sur l'obtention de la structure de l'holoenzyme et la détermination de la spécificité du substrat et du mécanisme catalytique de NuA4/Tip60. Ceux-ci pourraient grandement faciliter le développement d'inhibiteurs spécifiques de TIP60 et de médicaments chimiothérapeutiques puissants, visant à traiter plus de personnes atteintes de cancer.