Des chercheurs du Scripps Research Institute (TSRI) ont développé un moyen simple et rapide de modifier simultanément des dizaines de médicaments ou de molécules pour améliorer leurs propriétés anti-maladie. En utilisant l'approche, les scientifiques ont échangé un groupe chimique contre un autre dans 39 médicaments anticancéreux et ont découvert dans des conditions de laboratoire que les versions chimiquement modifiées de trois des médicaments avaient une activité anticancéreuse plus puissante.

Les résultats, publié aujourd'hui dans le Journal de l'American Chemical Society , révèlent une application puissante de la « chimie du clic » à la découverte de médicaments.

« Habituellement, vous devez fabriquer des milliers ou des millions de molécules et passer par un vaste processus de sélection pour trouver une ou deux molécules intéressantes et susceptibles de fonctionner, " dit Peng Wu, Doctorat, un professeur agrégé TSRI et l'un des principaux auteurs de l'étude. « Avec cette nouvelle approche, vous pouvez gagner du temps et de l'argent en commençant par des médicaments et des molécules dont vous savez qu'ils sont déjà actifs et en vous demandant si une modification rapide améliore l'un d'entre eux."

"Nos résultats suggèrent que nous pourrons prendre un médicament et le rendre plus puissant, action plus rapide, et, espérons-le, avec une meilleure biodisponibilité, " ajoute le lauréat du prix Nobel K. Barry Sharpless, Doctorat, qui a co-dirigé l'étude.

Sans tranchant, le TSRI W.M. Professeur Keck de chimie, conçu pour la première fois de la chimie du clic dans les années 1990. La chimie du clic est le terme désignant des réactions moléculaires simples qui peuvent chacune être effectuées dans un seul conteneur, non perturbé par l'eau, et générer un seul produit stable à haut rendement. Sharpless compare la méthode à la décoration de molécules comme les arbres de Noël, ajouter un nouvel "ornement" fonctionnel à l'une des branches d'une molécule, qu'il appelle « hubs cliquables ».

"Au lieu de rechercher des pistes, qui est la méthode traditionnelle, La chimie du clic SuFEx consiste à connecter directement les candidats-médicaments prometteurs aux cibles, " dit Sharpless.

L'une des dernières réactions de chimie click développées par le groupe de Sharpless était l'échange de fluorure de soufre (VI) (SuFEx), qui transforme n'importe quel groupe chimique phénol en un fluorosulfate. Étant donné que les fluorosulfates présentent certains avantages par rapport aux phénols, notamment une liaison plus étroite aux protéines, et moins de capacité à être modifié dans la cellule - la réaction SuFEx offre un moyen d'améliorer potentiellement les médicaments à base de phénol.

Cependant, la transformation repose généralement sur du fluorure de sulfuryle gazeux, ce qui rend difficile l'exécution sur de nombreuses molécules différentes en même temps ; chaque réaction doit être effectuée dans son propre ballon.

Dans le nouveau journal, Sharpless et Wu montrent que le fluorure de sulfuryle gazeux peut être dissous dans un solvant organique pour produire une forme liquide du réactif nécessaire au SuFEx. "Maintenant, soudainement, nous pouvons l'utiliser dans des expériences à haut débit, " dit Wu.

Pour tester l'utilité de la réaction dans la découverte de médicaments, Sans tranchant, Wu et leurs collègues ont mis 39 médicaments anticancéreux existants contenant des phénols dans des plaques, ajouté la version liquide du fluorure de sulfuryle dans chaque puits, et exposé des cellules cancéreuses à la fois aux composés originaux et aux versions de fluorosulfate résultantes. Dans trois cas, le nouveau médicament fluorosulfate a tué plus de cellules cancéreuses que la version originale. Lorsqu'il est modifié avec SuFEx, le Fulvestrant, un médicament contre le cancer du sein, a eu un effet important sur les récepteurs des œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein, et le médicament anticancéreux Combretastatin A4 était 70 fois plus puissant contre les cellules cancéreuses du côlon.

Après un examen plus approfondi, les chercheurs ont découvert que les nouvelles molécules se liaient mieux à leurs cibles moléculaires et étaient moins susceptibles d'être métabolisées par les cellules.

"Nous pensons que notre approche est généralement applicable à la modification de médicaments en dehors des médicaments anticancéreux, " dit Wu. L'équipe utilise déjà le nouveau SuFEx à haut débit pour modifier les médicaments ciblant les cellules T du système immunitaire, il ajoute.