Les biologistes du MIT ont conçu un nouveau peptide qui peut perturber une protéine clé que de nombreux types de cancers, y compris certaines formes de lymphome, leucémie, et le cancer du sein, besoin de survivre.

Le nouveau peptide cible une protéine appelée Mcl-1, qui aide les cellules cancéreuses à éviter le suicide cellulaire qui est généralement induit par les dommages à l'ADN. En bloquant Mcl-1, le peptide peut forcer les cellules cancéreuses à subir une mort cellulaire programmée.

"Certaines cellules cancéreuses sont très dépendantes de Mcl-1, qui est la dernière ligne de défense empêchant la cellule de mourir. C'est une cible très attractive, " dit Amy Keating, un professeur de biologie du MIT et l'un des auteurs principaux de l'étude.

Peptides, ou de petits fragments de protéines, sont souvent trop instables pour être utilisés comme drogues, mais dans cette étude, les chercheurs ont également développé un moyen de stabiliser les molécules et de les aider à pénétrer dans les cellules cibles.

Loren Walensky, professeur de pédiatrie à la Harvard Medical School et médecin au Dana-Farber Cancer Institute, est également un auteur principal de l'étude, qui apparaît dans le Actes de l'Académie nationale des sciences la semaine du 15 janvier. Des chercheurs du laboratoire d'Anthony Letai, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et Dana-Farber, ont également participé à l'étude, et l'auteur principal de l'article est le postdoctorant du MIT Raheleh Rezaei Araghi.

Une cible prometteuse

Mcl-1 appartient à une famille de cinq protéines qui jouent un rôle dans le contrôle de la mort cellulaire programmée, ou l'apoptose. Chacune de ces protéines s'est avérée hyperactive dans différents types de cancer. Ces protéines forment ce qu'on appelle un "blocage apoptotique, " ce qui signifie que les cellules ne peuvent pas subir l'apoptose, même lorsqu'ils subissent des dommages à l'ADN qui déclencheraient normalement la mort cellulaire. Cela permet aux cellules cancéreuses de survivre et de proliférer sans contrôle, et semble être un moyen important pour que les cellules deviennent résistantes aux médicaments de chimiothérapie qui endommagent l'ADN.

"Les cellules cancéreuses ont de nombreuses stratégies pour rester en vie, et Mcl-1 est un facteur important pour de nombreuses leucémies myéloïdes aiguës et lymphomes et certains cancers des tissus solides comme les cancers du sein. L'expression de Mcl-1 est régulée positivement dans de nombreux cancers, et on a vu qu'il était régulé à la hausse en tant que facteur de résistance aux chimiothérapies, " dit Keating.

De nombreuses sociétés pharmaceutiques ont essayé de développer des médicaments ciblant Mcl-1, mais cela a été difficile car l'interaction entre Mcl-1 et sa protéine cible se produit dans une longue étendue de 20 à 25 acides aminés, qui est difficile à bloquer avec les petites molécules généralement utilisées comme médicaments.

Médicaments peptidiques, d'autre part, peut être conçu pour se lier étroitement avec Mcl-1, l'empêchant d'interagir avec son partenaire de liaison naturel dans la cellule. Le laboratoire de Keating a passé de nombreuses années à concevoir des peptides qui se lieraient à la section de Mcl-1 impliquée dans cette interaction, mais pas à d'autres membres de la famille des protéines.

Une fois qu'ils ont trouvé des candidats prometteurs, ils ont rencontré un autre obstacle, qui est la difficulté de faire entrer les peptides dans les cellules.

"Nous explorions des moyens de développer des peptides qui se lient sélectivement, et nous avons très bien réussi à cela, mais ensuite nous avons été confrontés au problème que notre court, Les peptides à 23 résidus ne sont pas des candidats thérapeutiques prometteurs principalement parce qu'ils ne peuvent pas pénétrer dans les cellules, " dit Keating.

Pour essayer de surmonter cela, elle a fait équipe avec le laboratoire de Walensky, qui avait précédemment montré que "l'agrafage" de ces petits peptides peut les rendre plus stables et les aider à pénétrer dans les cellules. Ces agrafes, qui sont constitués d'hydrocarbures qui forment des réticulations au sein des peptides, peut induire des protéines normalement souples à adopter une structure hélicoïdale plus stable.

Keating et ses collègues ont créé environ 40 variantes de leurs peptides bloquant Mcl-1, avec des agrafes dans différentes positions. En testant tout cela, ils ont identifié un emplacement dans le peptide où la mise en place d'une agrafe améliore non seulement la stabilité de la molécule et l'aide à pénétrer dans les cellules, mais le rend également encore plus étroitement lié à Mcl-1.

"L'objectif initial de l'agrafe était d'introduire le peptide dans la cellule, mais il s'avère que l'agrafe peut également améliorer la reliure et améliorer la spécificité, ", dit Keating. "Nous ne nous attendions pas à ça."

Tuer les cellules cancéreuses

Les chercheurs ont testé leurs deux principaux inhibiteurs de Mcl-1 dans des cellules cancéreuses qui dépendent de Mcl-1 pour leur survie. Ils ont découvert que les inhibiteurs étaient capables de tuer ces cellules cancéreuses par eux-mêmes, sans aucun médicament supplémentaire. Ils ont également découvert que les inhibiteurs de Mcl-1 étaient très sélectifs et ne tuaient pas les cellules qui dépendent d'autres membres de la famille des protéines.

Keating dit que davantage de tests sont nécessaires pour déterminer l'efficacité des médicaments dans la lutte contre des cancers spécifiques, si les médicaments seraient plus efficaces en combinaison avec d'autres ou seuls, et s'ils doivent être utilisés comme médicaments de première intention ou lorsque les cancers deviennent résistants à d'autres médicaments.

"Notre objectif a été de faire suffisamment de preuves de principe pour que les gens acceptent que les peptides agrafés puissent pénétrer dans les cellules et agir sur des cibles importantes. La question est maintenant de savoir s'il pourrait y avoir des études animales réalisées avec notre peptide qui fourniraient une validation supplémentaire , " elle dit.

Josué Kritzer, professeur agrégé de chimie à l'Université Tufts, affirme que l'étude offre des preuves que l'approche des peptides agrafés vaut la peine d'être poursuivie et pourrait conduire à de nouveaux médicaments qui interfèrent avec des interactions protéiques spécifiques.

"Il y a eu beaucoup de biologistes et de biochimistes qui ont étudié les interactions essentielles des protéines, avec la justification qu'avec une meilleure compréhension d'eux, nous serions capables de développer des médicaments qui les inhibent. Ce travail montre maintenant une ligne directe de la compréhension biochimique et biophysique des interactions protéiques à un inhibiteur, " dit Kritzer, qui n'a pas participé à la recherche.

Le laboratoire de Keating conçoit également des peptides qui pourraient interférer avec d'autres parents de Mcl-1, dont un dénommé Bfl-1, moins étudiée que les autres membres de la famille mais également impliquée dans le blocage de l'apoptose.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.