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    Les chercheurs programment des biomatériaux avec des portes logiques qui libèrent des thérapies en réponse à des déclencheurs environnementaux

    Représentation d'un simple portail "OUI". Les barres grises et oranges représentent l'ensemble du portail, qui se connecte aux polymères qui maintiennent l'hydrogel ensemble (lignes ondulées noires et violettes). La porte ne s'ouvrira - libérant le contenu de l'hydrogel - que si un mécanisme de déclenchement spécifique (étiqueté "A") est présent et clive la partie orange de la porte. Crédit :Cole DeForest/Université de Washington

    Les traitements médicamenteux peuvent sauver des vies, mais parfois, ils entraînent également des coûts imprévus. Après tout, les mêmes thérapies qui ciblent les agents pathogènes et les tumeurs peuvent également nuire aux cellules saines.

    Pour réduire ces dommages collatéraux, les scientifiques recherchent depuis longtemps la spécificité des systèmes d'administration de médicaments :un emballage qui peut contenir un agent thérapeutique et ne dégorgera pas sa cargaison toxique jusqu'à ce qu'il atteigne le site de traitement, qu'il s'agisse d'une tumeur, un organe malade ou un site d'infection.

    Dans un article publié le 15 janvier dans la revue Chimie de la nature , Des scientifiques de l'Université de Washington ont annoncé avoir construit et testé un nouveau système de livraison à base de biomatériaux, appelé hydrogel, qui enveloppera une cargaison souhaitée et se dissoudra pour libérer sa cargaison uniquement lorsque des conditions physiologiques spécifiques sont remplies. Ces indices environnementaux pourraient inclure la présence d'une enzyme ou même les conditions acides qui pourraient être trouvées dans un microenvironnement tumoral. De manière critique, les déclencheurs qui provoquent la dissolution de l'hydrogel peuvent être facilement désactivés dans le processus de synthèse, permettant aux chercheurs de créer de nombreux packages différents qui s'ouvrent en réponse à des combinaisons uniques d'indices environnementaux.

    L'équipe, dirigé par le professeur adjoint de génie chimique de l'UW Cole DeForest, a conçu cet hydrogel en utilisant les mêmes principes que ceux qui sous-tendent de simples énoncés de logique mathématique, ceux qui sont au cœur des commandes de programmation de base en informatique.

    « La stratégie modulaire que nous avons développée permet aux biomatériaux d'agir comme des ordinateurs autonomes, " a déclaré DeForest, qui est également membre de l'Institute for Stem Cell &Regenerative Medicine et du Molecular Engineering &Sciences Institute. "Ces hydrogels peuvent être programmés pour effectuer des calculs complexes basés sur des entrées fournies exclusivement par leur environnement local. De telles opérations logiques avancées sont sans précédent, et devrait donner lieu à de nouvelles directions passionnantes en médecine de précision. »

    Représentation d'une porte "ET", qui n'est ouvert que lorsque des déclencheurs séparés (A et B) clivent à la fois les régions verte et violette de la porte, respectivement. A droite se trouve la structure chimique d'une porte "ET" spécifique. La région indiquée en vert est un peptide court qui peut être clivé par l'enzyme MMP associée à la tumeur. La région violette est un groupe chimique synthétique appelé ester ortho-nitrobenzylique (oNB), qui peut être clivé par la lumière focalisée. Crédit :Université de Washington

    Les hydrogels sont composés à plus de 90 % d'eau ; le reste est constitué de réseaux de polymères biochimiques. Les hydrogels peuvent être conçus pour transporter une variété de produits thérapeutiques, tels que les produits pharmaceutiques, cellules spéciales ou molécules de signalisation, à des fins telles que l'administration de médicaments ou même l'ingénierie tissulaire en 3D pour la transplantation chez des patients.

    La clé de l'innovation de l'équipe réside dans la façon dont les hydrogels ont été synthétisés. Lorsque les chercheurs ont assemblé le réseau polymère qui comprend le biomatériau, ils ont incorporé des portes chimiques "de réticulation" conçues pour ouvrir et libérer le contenu de l'hydrogel en réponse à des signaux spécifiés par l'utilisateur, un peu comme la façon dont les portes verrouillées d'une clôture ne "répondront, " ou ouvrir avec un jeu de clés spécifique.

    "Nos" portes "se composent de chaînes chimiques qui pourraient, par exemple, être clivées uniquement par une enzyme produite uniquement dans certains tissus du corps ; ou être ouvertes uniquement en réponse à une température particulière ou à des conditions acides spécifiques, " a déclaré DeForest. " Avec cette spécificité, nous avons réalisé que nous pouvions plus généralement concevoir des hydrogels avec des portes qui s'ouvriraient si seulement certaines conditions chimiques - ou déclarations logiques - étaient remplies."

    DeForest et son équipe ont construit ces portes d'hydrogel en utilisant des principes simples de logique booléenne, qui se concentre sur les entrées de commandes binaires simples :« OUI, " "ET" ou "OU." Les chercheurs ont commencé par construire trois types d'hydrogels, chacun avec une porte "OUI" différente. Ils n'ouvriraient et ne libéreraient leur cargaison d'essai - des molécules de colorant fluorescent - qu'en réponse à leur signal environnemental spécifique.

    De gauche à droite :Barry Badeau, Christophe Arakawa, Jared Shadish, Cole DeForest. Crédit :Dennis Wise/Université de Washington

    One of the "YES" gates they designed is a short peptide—one of the constituent parts of cellular proteins. This peptide gate can be cleaved by an enzyme known as matrix metalloprotease (MMP). If MMP is absent, the gate and hydrogel remain intact. But if the enzyme is present in a cell or tissue, then MMP will slice the peptide gate and the hydrogel will burst open, releasing its contents. A second "YES" gate that the researchers designed consists of a synthetic chemical group called an ortho-nitrobenzyl ester (oNB). This chemical gate is immune to MMP, but it can be cleaved by light. A third "YES" gate contains a disulfide bond, which breaks upon reaction with chemical reductants but not in response to light or MMP. A hydrogel containing one of these types of "YES" gates is essentially "programmed" to respond to its physiological surroundings using the Boolean logic of its cross-link gate. A hydrogel with an oNB gate, par exemple, will open and release its contents in the presence of light, but not any of the other cues like the MMP enzyme or a chemically reductive environment.

    They also created and tested hydrogels with multiple types of "YES" gates, essentially creating hydrogels with gates that would open and release their cargo in response to multiple combinations of environmental cues, not just one cue:light AND enzyme; reductant OR light; enzyme AND light AND reductant. Hydrogels with these more complex types of gates could still carry cargo, either fluorescent dyes or living cells, and release it only in response to the particular gate's unique combination of environmental triggers.

    The team even tested how well a hydrogel with an "AND" gate—reductant and the enzyme MMP—could ferry the chemotherapy drug doxorubicin. The doxorubicin-containing hydrogel was mixed with cultures of tumor-derived HeLa cells, which doxorubicin should kill easily. But the hydrogel remained intact, and the HeLa cancer cells remained alive unless the researchers added both triggers for the "AND" gate:MMP and reductant. One cue alone was insufficient to cause HeLa cell demise.

    DeForest and his team are building on these results to pursue even more complex gates. Après tout, specificity is the goal, both in medicine and tissue engineering.

    "Our hope is that, by applying Boolean principles to hydrogel design, we can create a class of truly smart therapeutic delivery systems and tissue engineering tools with ever-greater specificity for organs, tissues or even disease states such as tumor environments, " said DeForest. "Using these design principles, the only limits could be our imagination."


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