La découverte de la pénicilline il y a près de 90 ans a inauguré l'ère des antibiotiques modernes, mais la croissance de la résistance aux antibiotiques signifie que les infections bactériennes comme la pneumonie et la tuberculose deviennent plus difficiles à traiter.

Des chercheurs du laboratoire national d'Oak Ridge du ministère de l'Énergie mènent une série d'expériences à la source de neutrons de spallation de l'ORNL pour donner un sens à ce phénomène. A l'aide de l'instrument MaNDi, ligne de lumière SNS 11B, ils espèrent mieux comprendre comment les bactéries contenant des enzymes appelées bêta-lactamases résistent à la classe d'antibiotiques bêta-lactame. Tout antibiotique contenant un cycle bêta-lactamine constitué de composés organiques entre dans cette catégorie.

"Nous cherchons des réponses au niveau de la science fondamentale, ", a déclaré Leighton Coates, spécialiste des instruments de MaNDi. "Nous avons la machinerie pour explorer ces interactions à l'aide de neutrons."

Avec des neutrons, l'équipe peut observer de visu comment les bêta-lactamases décomposent les composés médicamenteux sans endommager les échantillons biologiques. Toutes les informations tirées de ce processus pourraient aider les scientifiques et les médecins à détecter et à atténuer la résistance aux antibiotiques à l'avenir.

Les bêta-lactamines interfèrent avec les protéines de liaison à la pénicilline, qui construisent des mécanismes responsables de la construction des parois cellulaires bactériennes. En perturbant ce processus, les antibiotiques détruisent les bactéries envahissantes et repoussent les infections mortelles.

En réponse, les bactéries ont évolué pour contrer les antibiotiques de diverses manières, mais la production de bêta-lactamases reste leur tactique la plus courante et la plus efficace. Ces enzymes servent de catalyseurs naturels, briser les anneaux bêta-lactamines dans les antibiotiques pour désactiver leurs propriétés antibactériennes.

Les bêta-lactamines sont couramment prescrites en raison de leur spécificité élevée et de leur faible toxicité. Cependant, à mesure que le nombre d'antibiotiques augmente, il en va de même pour le nombre de souches bactériennes résistantes. Dans ces circonstances, même les infections courantes des voies respiratoires et du sang peuvent devenir dangereuses.

Les patients ayant des problèmes de santé existants sont plus susceptibles de contracter des infections bactériennes et de rencontrer des bactéries résistantes, mais le comportement humain peut également contribuer à la résistance aux antibiotiques chez les individus en bonne santé, comme lorsque les gens prennent des médicaments inutiles ou périmés.

Alors que les dangers de la résistance bactérienne continuent de se manifester par l'émergence de "superbactéries" incurables et la réémergence de diverses maladies infectieuses que l'on croyait autrefois maîtrisées sinon éradiquées, les scientifiques sont de plus en plus déterminés à étudier les facteurs contributifs.

"Nous étudions non seulement comment ces antibiotiques se décomposent, mais aussi comment les bactéries évoluent pour leur résister, ", a déclaré Coates.

Les chercheurs observent ce processus en utilisant les capacités de MaNDi.

"Le grand réseau de détecteurs sur MaNDi, couplé à sa haute résolution, nous permet de collecter des données sur une journée ou deux, alors que sur un autre instrument cela prendrait beaucoup plus de temps, ", a expliqué Coates.

De telles informations pourraient aider les professionnels de la santé et les sociétés pharmaceutiques à faire face à l'une des menaces les plus importantes et les plus étendues pour la santé publique dans le monde aujourd'hui. Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que la résistance aux antibiotiques affecte environ 2 millions de personnes chaque année aux États-Unis seulement.

Briser le cycle

Les chercheurs développent de nouveaux médicaments qui s'appuient sur des substances appelées inhibiteurs pour bloquer les bêta-lactamases, mais ces méthodes ne sont pas infaillibles.

Les bactéries ont une durée de vie éphémère qui permet à la sélection naturelle de se produire à un rythme rapide. Par conséquent, les bêta-lactamases peuvent s'adapter pour attaquer un nouvel antibiotique peu de temps après le développement du médicament, testé, et introduit. Les chercheurs en médecine cherchent à arrêter, ou au moins lent, ce cycle constant de résistance.

"Lorsqu'un nouveau médicament est introduit que les bêta-lactamases ne peuvent pas décomposer, les bactéries mutent rapidement et créent de nouvelles enzymes qui vont alors attaquer l'antibiotique, " a déclaré Patricia Langan, chercheur postdoctoral au SNS. "C'est une bataille constante pour rester devant eux."

À ce jour, l'équipe a étudié comment les bêta-lactamases décomposent des antibiotiques comme l'aztréonam, pénicilline, et le céfotaxime.

"Nous allons plus en profondeur dans ce qui se passe exactement au niveau chimique, et, espérons, notre recherche aidera à la conception future d'inhibiteurs et au développement de médicaments, " a déclaré Langan.

Leur découverte la plus importante de ce travail consiste à démystifier le mécanisme catalytique dans les bêta-lactamases. Ils ont étudié plusieurs acides aminés clés qui aident à décomposer les antibiotiques bêta-lactamines et ont identifié leurs rôles dans cette réaction biochimique. En étudiant les transferts de protons au sein de ces acides aminés, les chercheurs peuvent découvrir le fonctionnement interne des bêta-lactamases.

"Nous trouvons toutes sortes de nuances, " dit Coates. " En utilisant des neutrons, nous pouvons déterminer l'état de protonation de ces acides aminés importants, et à partir de là, nous pouvons déduire ce qui se passe dans le mécanisme catalytique."