Les bactéries sont des maîtres ingénieurs du petit, molécules biologiquement utiles. Une nouvelle étude en Communication Nature a révélé une des ficelles de ce commerce microbien :synthétiser puis insérer ensuite une liaison azote-azote, comme une pièce préfabriquée, en une molécule plus grosse.

La découverte a été faite par un groupe collaboratif de chimistes de l'Université de l'Illinois et de l'Université Harvard. Ensemble, ils ont confirmé que deux autres sans lien, les composés produits par des bactéries ont partagé un ensemble inhabituel d'étapes dans leurs voies de biosynthèse. Le déchiffrement de ce type de processus biochimique facilitera la recherche d'autres composés biologiques utiles.

"C'est une poignée moléculaire ou une poignée génétique si vous souhaitez maintenant rechercher d'autres nouvelles molécules que les gens n'ont pas trouvées auparavant, " a déclaré Wilfred van der Donk, Richard E. Heckert titulaire de la chaire de chimie et chercheur de l'Institut médical Howard Hughes. "Nous sommes donc assez excités à la fois par ce qui est dans le journal et aussi par ce que cela nous permet de faire à l'avenir."

Produits naturels, substances produites par les êtres vivants, nous ont fourni des antibiotiques, antifongiques, thérapies contre le cancer, et d'autres composés pharmaceutiques et industriels importants; l'exploration continue du monde chimique diversifié des microbes est l'un de nos meilleurs espoirs pour la découverte future de médicaments. L'un des principaux axes de recherche de van der Donk est la recherche de nouveaux produits naturels.

Van der Donk partage cet objectif avec une équipe de recherche collaborative au sein du Carl R. Woese Institute for Genomic Biology (IGB), dont il est membre. L'équipe de recherche Mining Microbial Genomes vise à accélérer la chasse aux produits naturels en utilisant la puissance des technologies génomiques de nouvelle génération. Les outils que les bactéries et autres microbes utilisent pour fabriquer des produits naturels sont des enzymes, protéines spécialisées codées par des gènes. L'objectif de recherche à long terme de l'équipe est d'apprendre à lire à travers les génomes bactériens et, sur la base des gènes que chaque espèce possède, prédire quels composés ils sont capables de fabriquer.

L'équipe s'intéresse particulièrement à une classe de molécules appelées phosphonates qui a déjà produit plusieurs composés utiles. Au début de la présente étude, ils voulaient comprendre quels produits géniques permettent à une cellule de former une caractéristique clé d'un phosphonate particulier appelé fosfazinomycine, un composé aux propriétés antifongiques :une liaison chimique entre deux atomes d'azote. Les composés avec des liaisons azote-azote réactives réagissent facilement avec d'autres molécules telles que l'ADN et les protéines et, en tant que tels, peuvent contribuer à une activité antimicrobienne ou anticancéreuse.

"Nous recherchions la fosfazinomycine en tant que groupe pendant probablement une décennie, en raison de la structure très inhabituelle, mais nous ne savions pas quels gènes" ont fourni les enzymes pour le synthétiser, van der Donk a expliqué. "Nous avons décidé d'accord, découvrons comment la nature crée cette liaison azote-azote."

Une fois que le groupe a commencé à travailler sur le projet, deux publications de chercheurs axées sur d'autres produits naturels ont décrit un processus de formation de liaisons azote-azote dans lequel un atome d'azote est intégré à la molécule, et un autre est attaché plus tard - l'organisme construit la molécule pièce par pièce, comme un enfant avec un pack basique de briques Lego.

Le groupe de Van der Donk a découvert avec surprise que la liaison azote-azote de leur molécule ne se formait pas de cette façon. Au lieu, les bactéries qu'ils ont étudiées créaient des liaisons azote-azote dans le cadre d'une molécule beaucoup plus petite, comme une partie Lego de spécialité, et plus tard en installant cette partie dans la plus grosse molécule qui deviendrait la fosfazinomycine.

« Nous avons réalisé en continuant à travailler que dans notre système, c'est très différent, " a déclaré van der Donk. " Dans notre cas, il semblait que la nature faisait de cette molécule contenant une liaison azote-azote une entité moléculaire préemballée qui a ensuite été déversée dans une voie biosynthétique existante. "

Le projet de recherche a pris une autre tournure fortuite lorsque l'étudiant diplômé et co-premier auteur Kwo-Kwang (Abraham) Wang a présenté les résultats préliminaires lors d'une conférence. Il a été approché par Tai Ng, étudiant diplômé en chimie de Harvard, qui, avec son groupe de laboratoire dirigé par le professeur Emily Balskus, étudiait un produit naturel et un agent anticancéreux prometteur appelé kinamycine. La kinamycine contient une liaison azote-azote, et la recherche de Ng a suggéré qu'il partage également l'étape de préfabrication suspectée pour la fosfazinomycine.

"Nous avions remarqué que leur molécule [est synthétisée en utilisant] les mêmes gènes, mais nous ne savions pas vraiment comment cela s'intégrait non plus, parce qu'ils créent une structure contenant une liaison azote-azote complètement différente qui ne ressemble en rien à notre molécule, " a déclaré van der Donk. Les deux groupes ont commencé à travailler ensemble, coordonner des expériences dans lesquelles des molécules marquées ont été données à des bactéries capables de synthétiser chacun des deux produits naturels, pour voir quelles structures moléculaires intermédiaires pourraient être introduites de manière transparente dans la voie de biosynthèse naturelle au sein de la cellule.

"Nous ferions ces composés marqués, les remettre à l'organisme producteur, isoler le produit final, pour le groupe Harvard la kinamycine et pour nous la fosfazinomycine, et voir si la fraction azote-azote des molécules que nous donnions à ces organismes était installée dans le produit final, " a déclaré van der Donk. "Nous l'avons fait pour quatre composés différents et à chaque fois la réponse était oui, Oui, Oui, Oui."

La découverte de cette improbable similitude dans la façon dont deux molécules différentes sont produites a augmenté la confiance des chercheurs dans les rôles fonctionnels des gènes impliqués. Ils ont désormais une nouvelle signature génomique à ajouter à leur lexique, quelque chose qu'ils peuvent rechercher dans d'autres génomes bactériens tout en poursuivant la recherche de produits naturels utiles.

« Nous devons en savoir plus sur la façon dont les produits naturels connus sont fabriqués. C'est un excellent exemple ; maintenant que nous savons, nous pouvons utiliser ces connaissances. Avant ça, c'était juste un tas de gènes et nous ne savions pas vraiment quoi en faire, " a déclaré van der Donk. " En s'attaquant à des groupes de gènes inconnus [nous espérons pouvoir] voir immédiatement à partir du groupe de gènes, ce doit être une nouvelle molécule. . . cette molécule pourrait-elle être le prochain antibiotique ou le prochain médicament anti-tumoral ? »