Les conceptions informatiques (vert citron) sont comparées aux structures expérimentales (violet) au niveau atomique, révélant la précision atomique dans la structure globale (à gauche) et dans les régions de boucle (à droite). Crédit : Institut des sciences Weizmann
L'idée de protéines qui peuvent être conçues sur des ordinateurs pour des fonctions spécifiques a été un concept de pointe qui est resté obstinément « dans le futur ». De nouvelles recherches à l'Institut des sciences Weizmann pourraient rapprocher un peu cet avenir. En remontant à la planche à dessin de la nature – l'évolution – les scientifiques ont créé de nouvelles protéines, sur la base de « parties naturelles existantes, " qui remplissent leur fonction prévue avec brio. Ces résultats ont été rapportés dans le Actes de l'Académie nationale des sciences ( PNAS ).
La recherche a été menée par le Dr Sarel Fleishman et les membres de son groupe du Département des sciences biomoléculaires, dont les étudiants chercheurs Dror Baran, Maria Gabriele Pszolla, et Gédéon Lapidoth. Dans le laboratoire du Dr Fleishman, les protéines sont conçues avec des programmes informatiques qui leur permettent de générer de nouvelles structures - par exemple, des anticorps ou des enzymes – qui n'existent pas dans la nature. Si l'équipe veut une protéine qui effectuera une action spécifique - disons, se lier à une autre protéine ou effectuer une réaction chimique - ils peuvent calculer, Du début à la fin, la séquence génétique qui alignera les acides aminés dans le bon ordre et amènera la protéine à se replier dans la forme tridimensionnelle correcte. De telles protéines pourraient, en théorie, inaugurer une nouvelle ère de médicaments et de catalyseurs conçus sur mesure, mais les défis de la planification de grandes molécules biologiques sont immenses.
L'équipe a posé quelques questions simples :« Qu'est-ce qu'une enzyme ou un anticorps naturel a que les protéines artificielles n'ont pas ? Pourquoi deux structures avec une composition similaire sont-elles si différentes en ce qui concerne la façon dont elles fonctionnent à l'intérieur d'un système biologique ? »
Apprendre les règles de la conception des anticorps :les défauts des anticorps conçus pour cibler l'insuline (encarts) sont corrigés au cours de cinq séries successives de tests de conception-construction-test de l'algorithme « évolution, ” augmentant la fraction d'anticorps conçus exprimés de manière stable par les cellules de près de 0 % à 100 %. Crédit : Institut des sciences Weizmann
Le groupe a concentré son attention sur certaines parties d'anticorps naturels ou d'enzymes qui partent de zéro et n'apparaissent pas dans les conceptions informatiques; en particulier, structures appelées « boucles », " qui sont intrinsèquement instables et "non idéaux" et, donc, difficile lorsqu'il s'agit de prédiction informatique. Ces boucles "non idéales" peuvent souvent être trouvées au centre même des régions actives - celles qui reconnaissent une cible ou se lient à ou clivent une autre molécule.
Pour intégrer ces éléments, les chercheurs ont décidé de concevoir un anticorps fonctionnel à partir de pièces existantes, plutôt que d'en construire un à partir de zéro. Ils ont brisé les structures trouvées dans les anticorps naturels en segments, y compris les boucles et autres fonctionnalités de support. En effet, les chercheurs ont bricolé des pièces toutes faites, similaire à la façon dont fonctionne l'évolution.
L'évolution naturelle est, bien sûr, un processus très lent :une nouvelle famille d'anticorps peut prendre des dizaines de millions d'années à se former. Les chercheurs sont donc revenus au processus de planification informatisé, cette fois armés de leur nouvelle perspicacité. Les nouvelles conceptions ont été testées expérimentalement en laboratoire, quelques dizaines de nouveaux anticorps à la fois. Initialement, les conceptions ont mal fonctionné, mais à travers cinq cycles de conception-construction-test, l'équipe a découvert quelques règles générales pour la conception d'anticorps. En substance, ils ont créé une sorte d'évolution symbiotique - les programmes de conception évoluaient avec les tests expérimentaux, chacun poussant l'autre vers l'avant. Pour démontrer la faisabilité de ce concept, l'équipe a créé des anticorps artificiels ciblant l'insuline, caractérisant ces molécules jusqu'à la résolution d'atomes isolés.
Dans les expériences futures, les scientifiques prévoient de concevoir des anticorps artificiels calqués sur ceux des chameaux et des lamas. Pourquoi ces animaux en particulier ? Si un anticorps humain, ou un de n'importe quel nombre d'animaux communs, a 200 acides aminés, les anticorps chez les chameaux et les lamas ne sont composés que de 100, et pourtant ils sont stables et efficaces. Cela pourrait rendre la conception et la production d'anticorps artificiels pour les conditions humaines plus efficaces, et pourrait avoir une pertinence pour la conception de nouveaux diagnostics et thérapeutiques.
