Un groupe de chercheurs a développé une approche pour produire efficacement des anticorps qui peuvent se lier à deux molécules cibles différentes simultanément, une innovation longtemps souhaitée dans le domaine de l'immunothérapie anticancéreuse. Les détails seront publiés dans le numéro du 1er septembre du Journal de chimie biologique .

Les anticorps sont des protéines produites par le système immunitaire qui se spécialisent dans la reconnaissance et la liaison à des cibles moléculaires uniques aux bactéries, virus ou autres cellules étrangères. Parce que les anticorps sont stables et durables dans le corps humain et peuvent reconnaître avec précision des cibles spécifiques, ils ont été exploités pour développer de nouveaux traitements contre les maladies. Par exemple, les anticorps modifiés peuvent être utilisés pour se lier à des cibles dans les cellules cancéreuses, recruter le système immunitaire pour attaquer le cancer ou empêcher les cellules cancéreuses de se multiplier. En raison de leur précision et de leur capacité à stimuler la réponse immunitaire de l'organisme, Les thérapies à base d'anticorps ont généralement moins d'effets secondaires que la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Les anticorps sont en forme de "Y", et généralement lier une cible, ou antigène, à travers la pointe de chaque bras du "Y." Dans les anticorps produits naturellement, les deux bras d'un même anticorps sont généralement identiques et se lient à la même cible. Une approche pour augmenter la polyvalence des thérapies par anticorps consiste à concevoir ce qu'on appelle des anticorps bispécifiques, dans lequel chaque bras se lie à une molécule différente. Cela élargit la gamme de ce que les anticorps peuvent être utilisés. Par exemple, un anticorps bispécifique pourrait cibler un groupe de protéines composé de plusieurs types de protéines, ou il pourrait réunir deux molécules ou types de cellules différents.

Un médicament semblable à un anticorps bispécifique, le blinatumomab, un médicament contre la leucémie, est actuellement sur le marché. Mais le développement de davantage de thérapies basées sur des anticorps bispécifiques a été entravé par des défis techniques. Par exemple, certains anticorps bispécifiques s'écartent de la forme en Y standard et ont tendance à être moins stables que les anticorps conventionnels, se désagréger facilement. Plus loin, certains formats d'anticorps bispécifiques ont tendance à être difficiles à produire à l'échelle industrielle car ils peuvent nécessiter des processus d'ingénierie spécialisés.

Dans des expériences publiées dans JBC, une équipe dirigée par John de Kruif, le directeur de la technologie de la société de recherche au stade clinique Merus N.V., mis au point des anticorps bispécifiques améliorés en apportant quelques changements clés à la structure des anticorps humains naturels d'immunoglobuline G (IgG), et a montré qu'ils pouvaient être facilement fabriqués. L'IgG est un anticorps bien étudié et le plus abondant produit dans le corps humain.

"Nous avons fait, dans une molécule d'IgG complète, seulement quatre changements pour passer d'un anticorps monospécifique normal à un anticorps bispécifique, " a déclaré de Kruif. " Ce qui est formidable, c'est qu'il ressemble tellement à un anticorps normal que nous pouvons bien le produire et nous pensons savoir comment il se comportera. "

Les quatre mutations se trouvaient dans les composants protéiques à "chaîne lourde" des anticorps. Typiquement, deux chaînes lourdes identiques s'apparient dans chaque anticorps. Le défi de la création d'anticorps bispécifiques était d'induire l'appariement de chaînes lourdes non identiques - créant des "bras" capables de lier différents antigènes - tout en décourageant l'appariement d'antigènes identiques.

L'idée de l'équipe était d'introduire des acides aminés avec des charges opposées aux deux chaînes lourdes différentes, de sorte que des chaînes lourdes identiques se repousseraient alors que les chaînes lourdes chargées positivement et négativement s'attireraient. Pour identifier les bons endroits où introduire ces charges, ils ont utilisé des simulations informatiques à l'aide d'un logiciel de dépistage virtuel suivies d'une validation en laboratoire.

« L'utilisation du logiciel de dépistage virtuel a fourni une base de référence, " a déclaré Linda Kaldenberg-Hendriks de Merus, qui a dirigé le test des anticorps. « Nous avons identifié de bons candidats potentiels pour les choix de conception dans les ensembles de chaînes lourdes, puis généré les protéines et les caractériser minutieusement. Quand nous avons vu qu'ils se comportaient comme nous le voulions, c'était vraiment satisfaisant."

L'équipe a également étudié la structure moléculaire des anticorps bispécifiques, et a confirmé que les mutations n'ont entraîné que des changements très subtils dans la "colonne vertébrale" des chaînes lourdes, ce qui peut expliquer la stabilité de ces anticorps bispécifiques.

"Un point fort [de cette étude] était de combiner différentes approches, les outils informatiques avec la biochimie et la biologie structurale, " a déclaré Camilla De Nardis de Merus et de l'Université d'Utrecht, qui était co-auteur principal de l'étude.

Les protéines qui ont fonctionné se sont associées pour former des anticorps bispécifiques, avec très peu ou pas d'anticorps monospécifiques dans le mélange. L'équipe les a ensuite soumis à une batterie de tests, confirmant qu'ils étaient aussi stables que les anticorps IgG normaux et avaient des propriétés pharmacocinétiques similaires.

Parce que la production et la purification des anticorps IgG est un processus industriel bien établi, l'équipe pourrait simplement fournir aux fabricants les séquences protéiques modifiées avec les changements clés qui ont permis aux protéines de former des bispécifiques. "Nous pensons que nous pouvons fabriquer pratiquement n'importe quel anticorps bispécifique que nous voulons, ", a déclaré Kaldenberg-Hendriks.

Les anticorps bispécifiques de l'équipe ciblant les complexes de facteurs de croissance des cellules cancéreuses sont maintenant en essais cliniques, avec plus encore dans le pipeline préclinique. L'équipe est enthousiasmée par le potentiel d'adaptation du format polyvalent à différents types de thérapies.

"Les anticorps sont capables d'être si spécifiques, et vous pouvez les modifier et les régler, " a déclaré Kaldenberg-Hendriks. " Avec des anticorps bispécifiques, nous pensons pouvoir choisir les affinités des deux bras et les équilibrer afin que vous puissiez cibler plus spécifiquement les tumeurs, et aussi recruter d'autres cellules ou molécules pour attaquer les cellules tumorales sans beaucoup d'effets secondaires. Nous pensons vraiment que c'est la voie à suivre."