De nouvelles méthodes d'imagerie qui permettent aux chercheurs de suivre les molécules de protéines individuelles à la surface des cellules ont été développées par les chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats offrent un aperçu sans précédent de la façon dont les cellules détectent et réagissent à leur environnement.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont des protéines qui résident dans la membrane cellulaire et transmettent des signaux à la cellule pour réguler les aspects fondamentaux de la physiologie humaine. Les signaux reçus via les GPCR incluent tout, de la lumière, qui active les protéines dans les cellules qui permettent la vision, aux produits chimiques tels que les neurotransmetteurs qui régulent l'humeur, aux signaux qui déclenchent la douleur. Près de la moitié de tous les médicaments utilisés en clinique fonctionnent en ciblant des GPCR distincts.

"Ces protéines sont essentielles à tous les aspects de la physiologie humaine, " a déclaré Scott Blanchard, co-auteur principal de l'étude, professeur de physiologie et de biophysique à Weill Cornell Medicine. "Nous devons savoir comment les GPCR reconnaissent tous ces signaux, comment ils traitent les signaux et comment ils transmettent les informations dans la cellule pour invoquer une action spécifique. Ce n'est qu'ainsi que nous pourrons développer de nouvelles générations de médicaments qui ciblent plus précisément ces protéines et peuvent ainsi aider sans causer de dommages collatéraux. »

Dans un article publié le 7 juin dans La nature , Blanchard et ses collègues de Weill Cornell Medicine, Les universités de Stanford et de Columbia décrivent une avancée importante dans cette direction, obtenu grâce à l'utilisation d'une technique d'imagerie appelée transfert d'énergie par fluorescence à une seule molécule (smFRET) qui a permis aux chercheurs d'observer les molécules GPCR individuelles lorsqu'elles réagissaient aux molécules d'adrénaline, une hormone qui contrôle les fonctions, y compris le rythme cardiaque, respiration et dilatation des vaisseaux sanguins.

"Nous savions déjà que la molécule GPCR change physiquement lors de la fixation d'adrénaline et que ce processus lui permet de lier des protéines intracellulaires, " a déclaré Blanchard. " Ce que nous ne savions pas beaucoup, c'est comment ce processus d'activation se déroule réellement. Et ce sont les informations manquantes critiques qui ont limité notre compréhension de l'efficacité des médicaments. »

Pour leur permettre de visualiser ce processus, L'équipe de Blanchard a développé de nouvelles molécules rapporteurs appelées fluorophores qui émettent une lumière fluorescente et peuvent être attachées au GPCR pour informer de ses mouvements lorsque l'adrénaline se lie. Le laboratoire Blanchard a également développé un nouveau microscope capable de suivre ces messages lumineux avec une plus grande précision. Les chercheurs ont ensuite observé et enregistré les mouvements, en utilisant des calculs complexes pour apprendre comment la protéine réagit à ses interactions avec l'adrénaline et avec une autre protéine dans la cellule, appelée protéine G hétérotrimérique, qui détecte la réponse et informe la cellule que le GPCR a été activé par l'adrénaline.

Le résultat est une haute résolution, film à grande vitesse qui révèle les détails des relations moléculaires qui transmettent le signal d'adrénaline à travers le GPCR dans la cellule. Cela a révélé pour la première fois à l'équipe de recherche une série d'étapes réversibles dans le processus par lequel un GPCR activé interagit avec sa protéine G intracellulaire qui n'a jamais été vue auparavant. Cela leur a permis de conclure leur article en décrivant pourquoi « les études d'imagerie quantitative d'une molécule unique seront cruciales pour …. délimiter des voies de signalisation GPCR distinctes dépendantes du ligand ».

"Ce sont des informations importantes qui ne seraient pas possibles sans les techniques d'imagerie qui améliorent notre compréhension du fonctionnement réel de ces machines moléculaires et de la manière dont les signaux sont transmis de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule, " dit Blanchard, qui est sur les brevets connexes, y compris un brevet sous licence à Lumidyne pour l'un des fluorophores utilisés dans l'étude. Blanchard est co-fondateur avec participation dans Lumidyne, une entreprise qui se concentre sur les technologies de fluorescence. "Être capable de voir le fonctionnement interne des GPCR a d'énormes implications pour la découverte de médicaments pour tout, de la gestion de la douleur aux maladies cardiaques et au cancer. Les implications cliniques de cette technologie peuvent aller très loin."