Des chimistes de l'Institut Van 't Hoff des sciences moléculaires de l'Université d'Amsterdam ont découvert une nouvelle classe de molécules. Cette semaine, ils rapportent dans Communication Nature sur leur méthode de synthèse conduisant à des «quasi[1]caténanes» :des molécules de type bretzel constituées de deux cycles moléculaires «opposés» couplés à un atome de carbone central. La découverte est une étape importante vers la synthèse de peptides lasso; nouvelles molécules susceptibles d'être utilisées comme médicaments.

L'article de Nature Communication est le couronnement d'un effort de recherche de cinq ans au sein du groupe de recherche de chimie organique synthétique du professeur Jan van Maarseveen, avec le doctorant Luuk Stemers en tête. Il a mis au point une méthode qui ouvre la voie à la synthèse de ce que l'on appelle les peptides lasso.

Les peptides lasso sont de petites protéines qui, comme leur nom l'indique, consistent en une « boucle » moléculaire autour d'une « corde » moléculaire. Ils ont été isolés pour la première fois à partir de bactéries au tournant du siècle actuel. Récemment, L'analyse de l'ADN a révélé que les peptides lasso sont assez courants dans le domaine des bactéries. Leur fonction biologique est d'agir comme un antibiotique contre d'autres micro-organismes, ce qui en fait une nouvelle classe potentielle d'antibiotiques.

Le fait que 15 ans après la découverte des lasso-peptides, les chimistes de synthèse n'aient pas encore été en mesure de développer une stratégie conduisant à leur architecture moléculaire unique souligne la complexité de ces molécules.

Le goulot d'étranglement ici est que la corde est généralement étroitement liée dans la boucle. Cela distingue les peptides lasso des rotaxanes pour lesquels le chimiste écossais Sir Fraser Stoddart a partagé le prix Nobel de chimie l'année dernière. Pendant la synthèse du rotaxane, la corde est « tirée » à travers la boucle.

Comme cela est impossible pour la synthèse peptidique au lasso, les chimistes d'Amsterdam ont utilisé une approche différente, forcer la boucle à se refermer au bon endroit autour de la corde. Cela s'est avéré être toute une entreprise. Finalement, Luuk Stemers a réussi à créer un échafaudage moléculaire aidant la synthèse de telle manière que la boucle se forme correctement autour de la corde.

La nouvelle méthode de synthèse est une avancée majeure dans la voie de synthèse vers des peptides lasso fonctionnels. Pour démontrer la puissance de la méthode, Stemers a appliqué son échafaudage pour également forcer les deux extrémités de la corde à former une deuxième boucle.

Cela a abouti à la synthèse d'une toute nouvelle classe de molécules de type bretzel que les chercheurs d'Amsterdam ont inventé les quasi[1]caténanes. (Les "vrais" caténanes sont constitués de deux structures moléculaires en forme d'anneaux faiblement entrelacées. Le chimiste français Jean-Pierre Sauvage a développé des caténanes et a partagé le prix Nobel avec Stoddard, et le chimiste néerlandais Ben Feringa.)

La prochaine étape dans l'effort de recherche des chercheurs d'Amsterdam vers la synthèse de peptides lasso sera d'introduire des liaisons facilement cassables dans le quasi[1]caténane, pour que les anneaux puissent être déverrouillés.