La résistance au traitement du paludisme pourrait être évitée en étudiant comment la résistance évolue au cours du développement du médicament, selon un nouvel article publié dans Biologie Chimique Cellulaire .

Dans une étude menée par le laboratoire de Tony Holder au Crick et le laboratoire satellite d'Ed Tate au Crick et son laboratoire à l'Imperial College de Londres, les scientifiques ont généré des parasites du paludisme résistants à une nouvelle classe prometteuse de médicaments antipaludiques candidats. En analysant les changements structurels derrière la résistance, ils ont identifié de nouveaux composés immunisés contre ce mécanisme de résistance.

Leurs découvertes pourraient constituer la base de la prochaine génération de thérapies combinées, qui sont nécessaires de toute urgence pour contrer l'émergence d'une résistance généralisée aux traitements existants.

« La résistance évolutive au traitement de première ligne est inévitable, c'est juste une question de temps, " dit Tony Holder, Chef de groupe au Crick et auteur principal de l'article. "En prenant en compte les études de résistance dans la conception précoce des médicaments, nous pouvons préserver de la résistance dans les années à venir. Plutôt que d'être sur le pied arrière, nous pouvons planifier et prévenir la résistance."

Sciences interdisciplinaires

Le paludisme reste l'une des maladies infectieuses les plus dévastatrices au monde, faisant des centaines de milliers de morts chaque année. L'équipe a entrepris d'étudier les mécanismes de résistance du parasite du paludisme le plus mortel, Plasmodium falciparum.

Chez P. falciparum, l'enzyme « NMT » est vitale pour une gamme de fonctions, notamment l'invasion des globules rouges humains, où les parasites se divisent et se multiplient. Des composés bloquant cette enzyme sont actuellement en cours de développement dans l'espoir qu'ils pourraient constituer la base de nouveaux médicaments contre le paludisme.

Dans cette étude, l'équipe a détecté une résistance naturelle chez certains parasites P. falciparum en laboratoire après seulement quelques semaines d'administration d'inhibiteurs de la NMT. En comparant la constitution génétique des souches résistantes et non résistantes, ils ont pu détecter une petite mutation. En utilisant l'édition de gènes, ils ont confirmé que la mutation était responsable de la résistance acquise.

En utilisant la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont visualisé le changement structurel causé par la mutation. En s'appuyant sur l'expertise des LinkLabs Crick-GSK, l'équipe a utilisé ces informations structurelles pour identifier des composés qui ciblent une partie différente de l'enzyme NMT du parasite, et donc échapper au même mécanisme de résistance.

« Adopter une approche interdisciplinaire, nous avons pu identifier des composés qui échappent à la résistance des parasites, ce qui en fait des candidats idéaux pour une thérapie combinée potentielle contre le paludisme, " explique Anja Schlott, Ph.D. conjoint Crick/Imperial étudiant et premier auteur de l'article.

Des implications plus larges

Bien que l'étude ait été centrée sur le parasite du paludisme P. falciparum, Les inhibiteurs de la NMT – et le potentiel de résistance – sont également pertinents pour un large éventail de parasites et de champignons. L'identification de combinaisons de composés qui pourraient fonctionner avec les inhibiteurs de NMT sera une étape importante pour lutter contre l'évolution de la résistance dans de nombreuses maladies infectieuses.

"Notre approche d'étude des mécanismes de résistance au cours du développement de médicaments a de larges applications en science médicale, y compris surmonter la résistance à la chimiothérapie dans le cancer", déclare Ed Tate, Professeur de biologie chimique à l'Imperial College de Londres, qui dirige un laboratoire satellite au Crick, et auteur principal de l'article.

« Le projet n'a été rendu possible que grâce à une combinaison unique d'expertises incluant la parasitologie, la biologie chimique et la découverte de médicaments de tous nos collaborateurs."