Sans consensus sur ces questions, il s'est avéré difficile de concevoir un médicament pour cibler la machine moléculaire et soit détruire l'activité de la télomérase - ce qui pourrait arrêter un cancer qui a augmenté ses niveaux de télomérase - ou redémarrer la télomérase, peut-être pour préparer le corps à une division cellulaire rapide après une greffe de moelle osseuse.

La structure nouvellement révélée manque encore de détails fins, mais combiné avec la connaissance de la séquence génétique de la télomérase humaine, il fournit suffisamment d'informations pour commencer à réfléchir à des cibles potentielles pour les médicaments, a déclaré le premier auteur Thi Hoang Duong "Kelly" Nguyen, un boursier postdoctoral du Miller Institute à l'UC Berkeley.

"Les meilleures images précédentes de la télomérase humaine avaient une résolution de seulement 30 ngstroms ; nous avons pu obtenir une résolution d'environ 7 à 8 Ångstroms en utilisant la microscopie cryoélectronique, " a déclaré Kelly. " Quand je suis arrivé au point où je pouvais voir toutes les sous-unités - nous avions 11 sous-unités de protéines au total - c'était un moment de, 'Wow, Wow, c'est ainsi qu'ils s'emboîtent tous.'"

Nguyen, Collins et Nogales travaillent activement à améliorer la résolution à 3 ou 4 Ångströms, environ la taille de deux atomes de carbone, ce qui est suffisant pour la conception de médicaments.

La télomérase recharge les télomères

Les télomères ont été détectés pour la première fois au niveau moléculaire à la fin des années 1970 par Elizabeth Blackburn, puis à l'UC Berkeley et maintenant président émérite du Salk Institute for Biological Studies à La Jolla, Californie. Travailler avec le protozoaire cilié Tetrahymena, elle et ses collègues ont montré que les extrémités des chromosomes sont coiffées par des séquences répétées d'ADN. Armé de la connaissance de la séquence des télomères, les chercheurs ont ensuite montré que les télomères dans les tissus des organismes multicellulaires raccourcissent chaque fois qu'une cellule se divise. Les télomères protègent les brins d'ADN de l'effilochage et de l'endommagement à leurs extrémités, un peu comme la pointe en plastique au bout d'un lacet. Le fait qu'ils tombent à chaque division cellulaire est censé nous protéger du cancer, lorsqu'une cellule est détournée et prolifère continuellement.

En 1985 à l'UC Berkeley, Blackburn et Carol Greider, alors étudiante diplômée, ont découvert la télomérase, une enzyme qui ajoute de l'ADN aux extrémités des chromosomes, en les allongeant et en prolongeant la durée de vie de la cellule. Blackburn, Greider et un autre collègue, Jack Szosak, a partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine 2009 pour la découverte de la télomérase.

Les scientifiques ont depuis découvert que, chez l'homme et d'autres organismes multicellulaires, la télomérase n'est exprimée que dans l'embryon, pas dans la plupart des cellules adultes. Cela signifie que la plupart des cellules à la naissance ont une capacité prédéterminée à croître et à se diviser, après quoi ils meurent. De nombreux scientifiques pensent que les télomères épuisés sont une cause majeure du vieillissement.

Collins essaie de déterminer la structure de la télomérase depuis la découverte de la première protéine télomérase humaine en 1997, et elle et ses collègues ont découvert et caractérisé de manière approfondie de nombreuses protéines de la grande enzyme, ainsi que la structure en épingle à cheveux brisée du squelette d'ARN de la télomérase. Pourtant, la façon dont ils s'emboîtaient tous était une énigme en raison des résultats contradictoires de nombreux laboratoires différents.

Nguyen a pu isoler l'enzyme active et la purifier bien mieux que quiconque auparavant, et a employé un nouveau, microscope cryoélectronique de pointe pour déterminer sans ambiguïté la structure de la télomérase active. La cryo-EM est une technique pour déterminer les structures moléculaires de composés qui ne peuvent pas être cristallisés et imagés avec des rayons X, et ses développeurs ont remporté le prix Nobel de chimie 2017.

Une fois que l'équipe de l'UC Berkeley avait la structure, Nguyen a dit, il est devenu clair pourquoi des mutations génétiques dans certaines des protéines de la télomérase interfèrent avec l'enzyme pour provoquer la maladie. En 1999, Collins a découvert la première maladie humaine connue causée par une mutation de la télomérase :une mutation dans une protéine de la télomérase appelée dyskérine qui est responsable d'une maladie rare appelée dyskératose congénitale. Les patients développent une anémie ainsi que des problèmes cutanés et intestinaux, et meurent le plus souvent d'une insuffisance médullaire.

La raison, Collins dit, est qu'il y a deux molécules de dyskérine liées au squelette d'ARN qui doivent non seulement atteindre le réseau d'autres protéines, mais aussi se toucher, et les mutations causant la maladie empêchent ces liaisons, paralysant la capacité du squelette de l'ARN à survivre dans les cellules. Certains enfants atteints de dyskératose congénitale ont des niveaux de télomérase d'environ 25 pour cent de la normale et une durée de vie de moins de deux décennies. Ceux qui ont la moitié du niveau normal de télomérase atteignent généralement une crise de santé à la mi-vie.

Collins est ravi d'avoir enfin une structure définitive pour la télomérase et a hâte d'en savoir plus sur le processus d'assemblage complexe de l'une des enzymes les plus complexes du corps :une polymérase aussi compliquée que le ribosome, qui lit l'ARN pour produire des protéines.

"Je ne pensais pas que ce serait aussi compliqué quand j'ai décidé d'étudier cette molécule, " dit-elle. " Je suis devenue curieuse de savoir comment fonctionne la télomérase en 1991, quand je venais de terminer mes études supérieures, et je cherchais un système de polymérase vraiment simple pour comprendre les interactions des acides nucléiques. Et j'ai pensé, mon dieu tu ne peux pas être plus simple que ça. C'était super naïf."