Dans un article récent publié dans le Journal de chimie biologique Yuna Ayala, Doctorat., professeur assistant de biochimie et biologie moléculaire à l'Université de Saint Louis, et son équipe de recherche a fait des progrès dans la compréhension de la façon dont une protéine provoque l'accumulation de plaques dommageables dans les maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et une forme de démence appelée dégénérescence lobaire frontotemporale.

Ayala et son laboratoire étudient le TDP-43, une protéine qui se lie à l'ARN et joue un rôle dans l'expression des gènes. En 2006, les chercheurs ont découvert que le TDP-43 était la principale caractéristique des troubles neurologiques comme la SLA et la démence frontotemporale.

TDP-43 est une protéine importante liée à la survie cellulaire, métabolisme et fonction conservés par l'évolution chez les animaux, des mouches aux humains. Sans TDP-43, les scientifiques voient des animaux développer des défauts de locomotive et raccourcir leur durée de vie. Les souris dépourvues de cette protéine ne survivent pas au-delà du stade embryonnaire. Il régule de nombreux gènes et contrôle le traitement de l'ARN messager.

Lorsque le TDP-43 s'accumule dans les cellules, il provoque l'accumulation de plaque dommageable; c'est une caractéristique de la SLA et de la dégénérescence lobaire frontotemporale. Il est également présent dans d'autres types de maladies neurodégénératives, dont la maladie d'Alzheimer.

Maladies dévastatrices

La SLA est une maladie d'apparition tardive; l'âge moyen du diagnostic est de 55 ans. Une maladie dévastatrice sans remède, la plupart des gens meurent dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic. La SLA tue les motoneurones dans les cellules du cerveau et de la moelle épinière, provoquant un manque de connectivité aux muscles et une atrophie musculaire. Elle affecte également les neurones de la langue et des membres.

En plus de la SLA, Le TDP-43 est retrouvé dans les cas de démence frontotemporale, un type de démence distinct de la maladie d'Alzheimer. Là où les patients atteints d'Alzheimer développent des problèmes de mémoire, les personnes atteintes de démence frontotemporale perdent leur inhibition et subissent un déclin progressif de leurs capacités comportementales et orales.

Le TDP-43 est également lié à des troubles neurodégénératifs mineurs et, dans une découverte récente, est présent chez de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer, également. Bien que le lien avec la maladie d'Alzheimer ne soit pas encore compris, les scientifiques pensent que le TDP-43 pourrait être une pathologie secondaire ou un marqueur de la maladie d'Alzheimer.

Parmi toutes ces maladies neurodégénératives, il y a un facteur commun :elles se caractérisent par l'accumulation irréversible de plaques. Une protéine ou un ensemble d'agrégats de protéines, provoquant l'accumulation de plaque. Et, les scientifiques savent que dans la SLA et la démence frontotemporale, la protéine d'agrégation est TDP-43.

À l'intérieur de nos cellules :que fait le TDP-43 ?

Ayala et son équipe visaient à en savoir plus sur le fonctionnement du TDP-43 dans les cellules. La première question des chercheurs est une question d'équilibre. La TDP-43 est une protéine indispensable qui doit s'accumuler pour que les processus cellulaires vitaux se produisent. Trop, bien que, et l'agrégation des protéines provoque l'accumulation de plaques.

"Nous voulons en savoir plus sur le processus d'équilibre des protéines, comment les cellules saines maintiennent l'équilibre, comment la protéine s'agrège et quelles conditions favorisent ou limitent les agrégations, " a déclaré Ayala. " La plupart d'entre nous font le tour avec notre TDP-43 qui fonctionne bien. Quand ça ne marche pas bien ? Quelles sont ces conditions ? Et, quelles sont les fonctions vraiment importantes de TDP-43 qui se produisent dans les cellules, fonctions qui provoqueraient la dégénérescence des neurones sans eux ?

"Et, Enfin, nous voulons en savoir plus sur l'emplacement où le TDP-43 s'accumule dans la cellule. Dans les noyaux, la cellule recrute la protéine dans des organites ou des foyers qui sont nécessaires à l'expression normale des gènes et à la survie cellulaire.

"Nous voulions comprendre comment l'assemblage dans ces organites est régulé. Pour TDP-43 et d'autres protéines de liaison à l'ARN, on sait très peu de quand ils se formeront, combien vont se former et quelle est leur taille. Comment contrôlez-vous la taille de ces choses ? »

L'équipe SLU a décidé de voir si la phosphorylation - l'un des moyens les plus courants de régulation des protéines - peut être responsable de la gestion de l'activité, emplacement et à quel point la protéine se lie étroitement. Les scientifiques savent que lorsqu'ils stressent les cellules d'une certaine manière, ils activent une réponse de choc thermique, déclencher la phosphorylation. Ayala a utilisé cette procédure pour voir si la phosphorylation était impliquée dans les actions de TDP-43.

« La réponse au choc thermique est la première condition de stress qui altère le métabolisme cellulaire jamais découverte, et on le trouve dans des organismes allant de la levure à l'homme. L'idée est que lorsque vous augmentez la température des cellules, les cellules ont une réponse similaire chez de nombreuses créatures. C'est le signal qui déclenche de nombreux changements cellulaires, notamment la phosphorylation de certaines protéines.

"Ce que nous avons trouvé, c'est qu'il existe une kinase spécifique, l'enzyme qui va ajouter la phosphorylation, au travail. Il traduit le signal, interne ou externe, à la cellule. Cette enzyme s'appelle MEK et c'est une kinase très importante qui a été étudiée pendant de nombreuses années. Il est impliqué dans le cancer. Mais l'une des nouvelles découvertes est qu'il est également impliqué dans l'équilibre des protéines dans les cellules."

Ayala et son équipe ont découvert que cette kinase, MEK, phosphoryle sur deux résidus.

"Nous étions heureux d'avoir identifié ce signal, " a dit Ayala. " C'était agréable de trouver ça. Cela peut être long à trouver."

Prochain, les chercheurs voulaient savoir si la phosphorylation affectait les fonctions des protéines, et ils ont découvert qu'il régule la capacité de contrôler le traitement.

"Cela a fait aller TDP-43 dans un compartiment où il n'avait jamais été auparavant, " Ayala a déclaré. "Il peut être impliqué dans la régulation d'un type d'ARN que nous ne savions pas qu'il régulait et il peut être très important pour le métabolisme cellulaire.

"Maintenant, nous voulons comprendre ce qu'il fait dans ce compartiment, sa fonction spécifique et comment cela se traduit par la SLA et la démence."

À l'horizon :un meilleur diagnostic et de nouveaux traitements

Ayala est encouragée par les progrès réalisés par son équipe dans la compréhension des processus sous-jacents à l'origine de ces maladies neurodégénératives. Et, elle espère que ce travail ouvrira la voie à des études qui pourraient tirer parti de ces découvertes afin de développer de nouveaux traitements.

"Nous avions des indices pointant dans cette direction. Vous aviez des mutations et vous aviez ce compartiment. Maintenant, Je pense que nous devons comprendre comment ces deux choses convergent pour comprendre comment la SLA se produit. C'est un endroit critique à regarder, pour examiner la fonction de cet organite spécifique qui est affecté dans cette maladie."

"Nous pourrons peut-être utiliser cette voie de kinase comme cible pour développer des médicaments qui rendront le TDP-43 plus heureux, prévenir les maladies et empêcher l'agrégation d'autres protéines. Je pense donc que ce travail va vraiment nous aider à comprendre ce qui conduit au développement de la SLA et de la démence, pour nous aider à connaître les principales causes de neurotoxicité dans ces cellules. Cela peut nous aider à tester des thérapies contre la maladie et à adapter certains des médicaments déjà disponibles. »

"Le MEK est beaucoup étudié pour le cancer, nous pouvons donc avoir une longueur d'avance. Les chercheurs ont déjà développé des molécules pour inhiber la MEK, nous pourrions donc potentiellement utiliser cet arsenal déjà existant."

En plus de nouveaux remèdes, le diagnostic lui-même des troubles neurodégénératifs peut être difficile, et il peut être difficile pour les cliniciens de distinguer une démence d'une autre. Ce n'est que lors des examens post mortem que les médecins peuvent voir les protéines et les formes distinctives qui marquent les maladies spécifiques. Ayala et son équipe pensent que leurs recherches sont prometteuses non seulement pour des remèdes mais aussi pour de bonnes méthodes de diagnostic, à un diagnostic plus précoce et plus précis.