L'équipe de recherche, dirigée par Andrei Chavan, PhD, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Shelley L. Berger, PhD, professeur distingué au Département de chimie et de biochimie de l'UC San Diego, a combiné des expériences sur une seule molécule et des simulations informatiques pour étudier comment le remodeleur de chromatine dépendant de l'ATP, ACF (assemblage de chromatine et facteur de remodelage utilisant l'ATP) déballe l'ADN.
L’ADN est la molécule qui transmet les instructions nécessaires au développement et aux caractéristiques d’un organisme, mais sa longue structure en forme de ficelle doit être organisée et conditionnée dans les cellules pour s’insérer dans le noyau. Pour ce faire, l’ADN est enroulé autour des histones pour former des « nucléosomes », qui sont les unités fondamentales de la chromatine.
Lorsqu’un gène doit être transcrit (la première étape de l’expression d’un gène), l’ADN doit être déballé des histones afin que la machinerie de transcription puisse y accéder. Auparavant, les chercheurs pensaient que le déballage de l’ADN se produisait par l’expulsion forcée des histones, un processus connu sous le nom de désassemblage des nucléosomes.
Cependant, la nouvelle étude révèle un mécanisme alternatif, le déballage induit, qui implique le déballage progressif de l'ADN des histones sans désassemblage complet des nucléosomes.
"Nous avons découvert que la liaison de l'ACF à elle seule peut provoquer le déballage de l'ADN, et cette ouverture de l'ADN facilite l'initiation de la transcription", a déclaré Chavan, maintenant chercheur postdoctoral au Stowers Institute for Medical Research à Kansas City, Missouri.
Les chercheurs ont utilisé des expériences sur une seule molécule pour mesurer avec précision comment l'ADN se déroule du nucléosome avant et après la liaison de l'ACF, et leurs résultats ont montré que l'ACF pourrait provoquer le déroulement de l'ADN d'environ 1,75 tours autour de l'octamère de l'histone.
"Nos simulations ont soutenu et développé les résultats expérimentaux, nous permettant de visualiser comment l'ACF reconnaît et se lie initialement au nucléosome, et comment il commence le processus de déballage de l'ADN", a déclaré la co-auteure Olga Popa, PhD, ancienne chercheuse postdoctorale à le laboratoire Berger et maintenant professeur adjoint de physique et d'enseignement intégratif STEM au MiraCosta College d'Oceanside, en Californie.
Les travaux identifient non seulement le dépliage induit comme un mécanisme distinct de déroulement de l’ADN, mais mettent également en lumière la manière dont d’autres enzymes pourraient déplier l’ADN pour réguler l’expression des gènes. La dérégulation génétique est associée à de nombreuses maladies, dont le cancer, et comprendre les mécanismes par lesquels l'ADN est organisé et accessible est une étape cruciale vers le développement de thérapies visant à restaurer les modèles normaux d'expression génique.
"Le déballage de l'ADN induit par l'ACF est un nouveau concept important en biologie de la chromatine, fournissant une vision révisée de la manière dont les complexes de remodelage accèdent à l'ADN pour la régulation des gènes", a déclaré Berger. "La recherche enrichit non seulement notre compréhension fondamentale de l'expression des gènes, mais identifie également de nouvelles cibles potentielles pour une intervention thérapeutique dans les maladies résultant d'une régulation génétique aberrante."
