*Newswise—BOSTON, MA—14 mai 2018**—Une nouvelle étude de la Harvard Medical School aide à expliquer un mystère persistant de la génétique humaine. Certaines parties de notre ADN codent des instructions cruciales qui sont essentielles à la vie. Ces séquences ont tendance à se répéter dans tout notre génome, ce qui contribue à nous protéger contre les mutations dommageables. Mais une autre classe majeure de gènes essentiels, ceux codant pour les protéines qui contrôlent quand et où d’autres gènes sont activés ou désactivés, s’avère depuis longtemps déroutante pour les scientifiques. Ces séquences régulatrices ne se trouvent généralement qu’une seule fois dans le génome, mais les mutations qui altèrent leur fonction peuvent provoquer des maladies, voire la mort.

Aujourd'hui, des chercheurs montrent dans le numéro du 14 mai de la revue Cell que la nature a développé une manière créative de sauvegarder ces gènes cruciaux. Ils ont identifié des régions génomiques qui contiennent plusieurs éléments régulateurs distincts, chacun essentiel au développement embryonnaire, regroupés étroitement dans un seul module régulateur.

"Il semble que la nature ait choisi de regrouper plusieurs éléments régulateurs en un seul endroit et de s'appuyer sur la structure physique du chromosome pour les protéger en tant qu'unité", a déclaré Eric Heard, professeur de génétique à l'HMS et auteur principal de l'étude.

L’équipe de Heard s’est concentrée sur une région du chromosome 1 humain qui contient de nombreux éléments régulateurs, essentiels à la vie, contrôlant l’activité du groupe de gènes HoxD. Les gènes HoxD sont connus pour être des régulateurs cruciaux du développement embryonnaire, contrôlant la façon dont l’embryon se forme le long de son axe avant-arrière.

L'équipe a utilisé diverses techniques pour montrer que la région contenant les éléments régulateurs HoxD forme une boucle physique dans le chromosome. Cette structure en boucle rassemble des éléments régulateurs distincts et leur permet de travailler ensemble pour contrôler l'activité des gènes HoxD.

Les chercheurs ont également créé des souris présentant des mutations dans la séquence d’ADN au sein de cette boucle de régulation. Ils ont découvert que certaines de ces mutations, dans les éléments régulateurs contrôlant HoxD, étaient incompatibles avec la vie. D'autres mutations, plus éloignées des gènes HoxD mais à l'intérieur de la boucle, ont réduit l'activité HoxD ou provoqué d'autres problèmes de développement graves.

La structure de cette boucle de régulation explique pourquoi ces séquences d'ADN dotées de fonctions de régulation critiques ne se trouvent qu'une seule fois dans le génome humain, a déclaré Heard.

"Quand quelque chose est vraiment important pour la vie, la nature a souvent des réserves", a-t-il déclaré. "Pour ces éléments particuliers de l'ADN, la nature a regroupé plusieurs fonctions essentielles les unes à côté des autres pour tirer parti de la nature protectrice du chromosome."

La recherche met en lumière un certain nombre de troubles génomiques qui pourraient être dus à des mutations dans ces régions régulatrices complexes.

L'étude a été financée par les National Institutes of Health (NIH). Les co-auteurs comprenaient le premier auteur Thomas Sexton, doctorant à la division Harvard/MIT des sciences et technologies de la santé; John Cavalli, chercheur à la Harvard Medical School ; et des chercheurs de l'Université de Genève.

Écrit par :

Alexandra Stern