La recherche, publiée dans la revue Nature Communications, a révélé que les protéines de l'horloge circadienne REV-ERBα (et REV-ERBβ) sont des régulateurs clés de la réparation de l'ADN, en particulier via la voie de jonction des extrémités non homologues (NHEJ).
"Les rythmes circadiens sont cruciaux pour de nombreux aspects de la physiologie humaine, notamment les cycles veille-sommeil, la régulation hormonale et le métabolisme", a déclaré l'auteur principal Richard Schwartzentruber, étudiant diplômé du laboratoire du Dr Joseph Takahashi, Charles E. et Susan T de Northwestern. Professeur Harris au Département de neurobiologie et directeur du Centre de biologie du sommeil et circadienne.
"Nos résultats révèlent un lien complètement inattendu entre les rythmes circadiens et la réponse du corps aux agents endommageant l'ADN tels que la lumière UV, qui est la principale cause environnementale du cancer de la peau", a-t-il déclaré.
Les rythmes circadiens sont des horloges biologiques internes qui régulent de nombreux processus physiologiques et comportementaux sur des cycles d'environ 24 heures. Les perturbations de ces horloges internes causées par la vie moderne, telles que le travail posté et le décalage horaire, ont été associées à un risque accru de cancer chez l'homme.
Depuis plus de 40 ans, les chercheurs savent que les perturbations des rythmes circadiens, sous forme de mutations ou d’altérations de la fonction des gènes de l’horloge circadienne, sont associées à des déficits de réparation de l’ADN et à un risque accru de cancer. Cependant, les raisons sous-jacentes n’étaient pas claires.
"Notre recherche a été initialement inspirée par le lien entre les rythmes circadiens perturbés et le cancer", a déclaré Schwartzentruber. "Nous voulions comprendre comment la perte du fonctionnement de l'horloge circadienne, en particulier des protéines REV-ERB, pourrait entraîner une augmentation des niveaux de dommages à l'ADN et favoriser la formation de cancers de la peau dans des modèles animaux."
Pour étudier cela, les chercheurs ont utilisé des souris présentant des mutations spécifiques du gène de l’horloge circadienne qui imitent les conditions observées dans les cancers humains. Ils ont découvert que les souris dépourvues de REV-ERBα ou de REV-ERBβ présentaient une réparation altérée de l'ADN et une sensibilité accrue aux agents endommageant l'ADN comme le rayonnement ultraviolet (UV), qui est une cause connue de cancer de la peau.
Une analyse plus approfondie a révélé que la diminution de la capacité de réparation de l'ADN chez les souris déficientes en REV-ERB était due à la dérégulation de la voie NHEJ, un système critique dans la cellule qui répare l'ADN endommagé.
Pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à cette connexion, les chercheurs ont ensuite isolé et étudié des cellules cutanées de souris. Ils ont utilisé des outils d’imagerie avancés et des techniques de biologie moléculaire pour mesurer les dommages et la réparation de l’ADN dans ces cellules.
"Nous avons constaté que REV-ERBα est spécifiquement recruté sur les sites de dommages à l'ADN dans les cellules cutanées", a déclaré Schwartzentruber. "REV-ERBα semble jouer un rôle essentiel dans la promotion du processus de réparation de l'ADN en réponse aux agents endommageant l'ADN."
Les chercheurs ont également validé ces résultats dans les cellules de la peau humaine, démontrant que la fonction favorisant la réparation de l'ADN des protéines REV-ERB est conservée entre les souris et les humains.
"Notre étude fournit la première preuve moléculaire que les protéines REV-ERB sont essentielles à la réparation de l'ADN dans la peau", a déclaré Schwartzentruber. "Nous pensons que cela pourrait expliquer le lien entre les rythmes circadiens perturbés et le risque accru de cancer observé chez l'homme."
Comprendre le rôle des protéines de l'horloge circadienne dans la réparation de l'ADN pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour atténuer les effets des rythmes circadiens perturbés ou au développement de médicaments favorisant la réparation de l'ADN calqués sur les REV-ERB.
"Ces résultats révèlent une nouvelle dimension importante de la biologie circadienne et suggèrent des pistes thérapeutiques potentielles pour favoriser la réparation de l'ADN et prévenir le cancer de la peau", a déclaré Takahashi.
