Les cellules souches ont la capacité remarquable de se différencier en un large éventail de types cellulaires spécialisés. Ce potentiel est principalement déterminé par les gènes exprimés dans ces cellules. Cependant, les mécanismes qui contrôlent l’expression des gènes dans les cellules souches ne sont pas encore entièrement compris.
Un facteur clé dans la régulation des gènes est Oct4, une protéine facteur de transcription qui se lie à des séquences d'ADN spécifiques et initie le déroulement de l'ADN, un processus appelé déballage de l'ADN. Ce déroulement permet à d’autres protéines d’accéder à l’ADN et d’activer l’expression des gènes.
"Pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la capacité d'Oct4 à déballer l'ADN, nous avons effectué des simulations moléculaires approfondies", explique le professeur Mitsunori Takagi, auteur principal de l'étude publiée dans la revue Nucleic Acids Research.
L’équipe de recherche a utilisé une combinaison de simulations atomistiques et à gros grains pour capturer la dynamique d’Octo4 lors de son interaction avec l’ADN. Les simulations atomistiques fournissent une image très détaillée du système au niveau atomique, tandis que les simulations à gros grain permettent de simuler des échelles de temps plus longues.
Les simulations ont révélé qu'Oct4 se lie d'abord au duplex d'ADN à l'aide de son domaine POU, un motif de liaison à l'ADN, puis insère une structure en forme de coin dans l'ADN, provoquant son déroulement. Ce processus de déroulement est encore stabilisé par des interactions supplémentaires entre Oct4 et le squelette de l'ADN.
"Nos simulations fournissent une vue complète du processus de déballage de l'ADN par étapes initié le 4 octobre", explique le professeur agrégé Masaki Sasai, un autre auteur de l'étude. "Cette connaissance pourrait être cruciale pour développer des stratégies permettant de manipuler l'expression des gènes dans les cellules souches à des fins thérapeutiques."
Comprendre les mécanismes de déballage de l'ADN d'ici le 4 octobre pourrait ouvrir la voie au développement de médicaments capables de moduler ce processus et de contrôler l'expression des gènes dans les cellules souches. Cela pourrait avoir des implications significatives pour la médecine régénérative, permettant la différenciation précise des cellules souches en types de cellules souhaités pour la transplantation et la réparation des tissus.
À l’avenir, les chercheurs prévoient d’affiner davantage leurs simulations pour étudier les effets de protéines et de facteurs cellulaires supplémentaires sur le déballage de l’ADN d’ici le 4 octobre. Ils visent également à explorer le potentiel de l’utilisation de petites molécules pour moduler ce processus et contrôler l’expression des gènes dans les cellules souches.
