AlphaFold2, un système d'intelligence artificielle qui prédit les structures des protéines, a permis aux scientifiques d'identifier et de créer un nombre presque infini de médicaments candidats pour le traitement des troubles neuropsychiatriques. Cependant, des études récentes ont semé le doute sur l'exactitude d'AlphaFold2 dans la modélisation des sites de liaison du ligand, des zones des protéines où les médicaments se fixent et commencent à signaler à l'intérieur des cellules pour provoquer un effet thérapeutique, ainsi que d'éventuels effets secondaires.

Dans un nouvel article, Bryan Roth, MD, Ph.D., professeur émérite de pharmacologie Michael Hooker et directeur du programme de dépistage des drogues psychoactives du NIMH à la faculté de médecine de l'Université de Caroline du Nord, et ses collègues de l'UCSF, Stanford et Harvard ont déterminé qu'AlphaFold2 peut donner des résultats précis pour les structures de liaison du ligand, même lorsque la technologie n'a rien à faire. Leurs résultats ont été publiés dans Science .

"Nos résultats suggèrent que les structures AF2 peuvent être utiles pour la découverte de médicaments", a déclaré Roth, auteur principal titulaire d'un poste conjoint à l'École de pharmacie UNC Eshelman. "Avec un nombre presque infini de possibilités pour créer des médicaments qui atteignent leur cible pour traiter une maladie, ce type d'outil d'IA peut s'avérer inestimable."

AlphaFold2 et modélisation prospective

Tout comme les prévisions météorologiques ou les prévisions boursières, AlphaFold2 fonctionne en puisant dans une base de données massive de protéines connues pour créer des modèles de structures protéiques. Ensuite, il peut simuler la façon dont différents composés moléculaires (comme les médicaments candidats) s'intègrent dans les sites de liaison de la protéine et produisent les effets souhaités. Les chercheurs peuvent utiliser les combinaisons résultantes pour mieux comprendre les interactions protéiques et créer de nouveaux médicaments candidats.

Pour déterminer l’exactitude d’AlphaFold2, les chercheurs ont dû comparer les résultats d’une étude rétrospective à ceux d’une étude prospective. Une étude rétrospective implique des chercheurs qui alimentent les composés du logiciel de prédiction dont ils savent déjà qu’ils se lient au récepteur. En revanche, une étude prospective nécessite que les chercheurs utilisent la technologie comme une nouvelle table, puis fournissent à la plateforme d'IA des informations sur les composés qui peuvent ou non interagir avec le récepteur.

Les chercheurs ont utilisé deux protéines, sigma-2 et 5-HT2A, pour cette étude. Ces protéines, qui appartiennent à deux familles de protéines différentes, jouent un rôle important dans la communication cellulaire et ont été impliquées dans des maladies neuropsychiatriques telles que la maladie d'Alzheimer et la schizophrénie.

Le récepteur de la sérotonine 5-HT2A est également la cible principale des médicaments psychédéliques qui semblent prometteurs pour traiter un grand nombre de troubles neuropsychiatriques.

Roth et ses collègues ont sélectionné ces protéines parce qu'AlphaFold2 ne disposait d'aucune information préalable sur sigma-2 et 5-HT2A ou sur les composés qui pourraient s'y lier. Essentiellement, la technologie a reçu deux protéines pour lesquelles elle n'avait pas été formée, ce qui donnait essentiellement aux chercheurs une "ardoise vierge".

Tout d’abord, les chercheurs ont alimenté le système AlphaFold avec les structures protéiques du sigma-2 et du 5-HT2A, créant ainsi un modèle de prédiction. Les chercheurs ont ensuite accédé à des modèles physiques des deux protéines produites à l’aide de techniques complexes de microscopie et de cristallographie aux rayons X. En appuyant simplement sur un bouton, jusqu'à 1,6 milliard de médicaments potentiels ont été ciblés sur les modèles expérimentaux et les modèles AlphaFold2. Il est intéressant de noter que chaque modèle a donné des résultats différents en matière de candidat-médicament.

Taux de réussite

Bien que les modèles donnent des résultats différents, ils sont très prometteurs pour la découverte de médicaments. Les chercheurs ont déterminé que la proportion de composés qui modifiaient réellement l’activité des protéines pour chacun des modèles était d’environ 50 % et 20 % pour le récepteur sigma-2 et les récepteurs 5-HT2A, respectivement. Un résultat supérieur à 5% est exceptionnel.

Sur les centaines de millions de combinaisons potentielles, 54 % des interactions médicament-protéine utilisant les modèles protéiques sigma-2 AlphaFold2 ont été activées avec succès par un candidat médicament lié. Le modèle expérimental pour sigma-2 a produit des résultats similaires avec un taux de réussite de 51 %.

"Ce travail serait impossible sans la collaboration de plusieurs experts de premier plan de l'UCSF, Stanford, Harvard et UNC-Chapel Hill", a déclaré Roth. "À l'avenir, nous testerons si ces résultats pourraient être applicables à d'autres cibles thérapeutiques et classes cibles."