Récemment, une technologie puissante a émergé – connue sous le nom de gamétogenèse humaine in vitro (IVG) – utilisant des cellules souches pluripotentes (CSP), telles que les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) provenant de patients, pour générer des cellules germinales humaines capables de donner potentiellement naissance à des cellules souches pluripotentes. faire mûrir les gamètes en culture, offrant ainsi une passerelle vers le traitement de toutes les formes d'infertilité, quel que soit le sexe.

Néanmoins, la recherche sur l’IVG humaine en est encore à ses balbutiements, l’objectif actuel étant de reconstituer le processus complet de la gamétogenèse humaine. À ce jour, un défi majeur a été de récapituler dans la population fondatrice de cellules germinales, ou cellules germinales primordiales humaines (hPGC), un événement caractéristique connu sous le nom de reprogrammation épigénétique, dans lequel la « mémoire » parentale héritée des cellules, présente sur son L'ADN est réinitialisé/effacé, ce qui est nécessaire à la différenciation correcte des cellules germinales.

Maintenant, dans une étude publiée dans Nature , des chercheurs de l'Institut pour l'étude avancée de la biologie humaine (WPI-ASHBi) de l'Université de Kyoto, dirigés par le Dr Mitinori Saitou, ont identifié des conditions de culture robustes nécessaires pour piloter la reprogrammation épigénétique et la différenciation des cellules germinales en précurseurs de gamètes matures, les mitotiques. pro-spermatogonie et pro-oogonie avec la capacité d'une amplification étendue, franchissant une nouvelle étape pour la recherche sur l'IVG humaine.

Des travaux antérieurs de l'équipe de Saitou et d'autres groupes ont réussi à générer des cellules ressemblant à des cellules germinales primordiales humaines (hPGCLC) à partir de CSP in vitro, qui récapitulaient plusieurs caractéristiques fondamentales des hPGC, notamment la capacité de se propager. Cependant, ces hPGCLC n'ont pas pu subir de reprogrammation et de différenciation épigénétiques.

Bien que de telles limitations puissent être contournées en agrégeant les hPGCLC avec des cellules gonadiques embryonnaires (non germinales) de souris pour imiter le microenvironnement du testicule/de l'ovaire, ce processus est très inefficace (avec environ seulement 1/10ème des cellules en différenciation). De plus, l’introduction de cellules non humaines n’est ni idéale ni pratique du point de vue des applications cliniques. Par conséquent, afin d'atteindre l'objectif ultime de la recherche sur l'IVG humaine, il est essentiel d'identifier les conditions de culture minimales nécessaires pour générer des gamètes humains matures.

Dans leur nouvelle étude, Saitou et ses collègues ont mené un criblage basé sur la culture cellulaire pour identifier les molécules de signalisation potentielles nécessaires pour piloter la reprogrammation épigénétique et la différenciation des hPGCLC en pro-spermatogonies et oogonies mitotiques. Étonnamment, les auteurs ont découvert que la molécule de signalisation développementale bien établie, la protéine morphogénétique osseuse (BMP), jouait un rôle crucial dans ce processus de reprogrammation et de différenciation des hPGCLC.

"En effet, étant donné que la signalisation BMP joue déjà un rôle établi dans la spécification des cellules germinales, il était très inattendu qu'elle pilote également la reprogrammation épigénétique du hPGCLC", explique Saitou.

Ces pro-spermatogonies/oogonies mitotiques dérivées de hPGCLC présentaient non seulement des similitudes dans l'expression génique et les profils épigénétiques avec ceux de la différenciation réelle des hPGC dans notre corps, mais ont également subi une amplification importante (plus de 10 milliards de fois).

"Notre approche permet une amplification quasi-indéfinie des pro-spermatogonies et des ovogonies mitotiques en culture et nous avons désormais également la capacité de stocker et de ré-étendre ces cellules selon les besoins", explique Saitou.

Les auteurs révèlent également les mécanismes potentiels par lesquels la signalisation BMP pourrait conduire à la reprogrammation épigénétique et à la différenciation des hPGCLC.

"La BMP (signalisation) semble atténuer la voie de signalisation MAPK/ERK (protéine kinase activée par le mitogène/kinase régulée extracellulaire) ainsi que les activités de novo et de maintenance de la DNMT (ADN méthyltransférase), mais des recherches plus approfondies seront nécessaires pour déterminer le mécanisme précis et si celui-ci est direct ou indirect", explique Saitou.

"Notre étude représente non seulement une avancée fondamentale dans notre compréhension de la biologie humaine et des principes derrière la reprogrammation épigénétique chez l'homme, mais également une véritable étape dans la recherche sur l'IVG humaine", déclare Saitou.

Saitou déclare :« Bien que de nombreux défis demeurent et que le chemin sera certainement long, en particulier si l'on considère les implications éthiques, juridiques et sociales associées à l'application clinique de l'IVG humaine, nous avons néanmoins fait un grand pas en avant vers la traduction potentielle. de l'IVG dans la médecine reproductive."