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    Les ovules des primates vieillissants sont-ils protégés des mutations ?

    Une nouvelle étude montre que les fréquences de mutation dans l'ADN mitochondrial sont plus faibles, et augmentent moins avec l'âge, dans les précurseurs des ovules que dans les cellules des autres tissus chez un primate. L'ADN mitochondrial a été séquencé dans des échantillons de foie, de muscle squelettique et d'ovocyte unique de macaques rhésus âgés de 1 à 23 ans. Les nouvelles mutations augmentent avec l'âge, la plus rapide dans le foie et la plus lente dans les ovocytes. La fréquence des mutations dans les ovocytes n'a augmenté que jusqu'à l'âge de 9 ans. L'origine de réplication du brin léger (OriL), la région responsable de la copie des génomes mitochondriaux, s'est avérée être un point chaud d'accumulation de mutations avec le vieillissement dans le foie. Crédit :Barbara Arbeithuber

    De nouvelles mutations se produisent à des taux croissants dans les génomes mitochondriaux des ovules en développement chez les singes rhésus vieillissants, mais les augmentations semblent se stabiliser à un certain âge et ne sont pas aussi importantes que celles observées dans les cellules non reproductrices, comme les muscles et le foie. Une nouvelle étude utilisant une méthodologie de séquençage de l'ADN incroyablement précise suggère qu'il pourrait exister un mécanisme de protection qui maintient le taux de mutation dans les cellules reproductrices relativement inférieur à celui d'autres tissus chez les primates, un fait qui pourrait être lié à la propension du primate - et donc de l'homme - à reproduire à des âges plus avancés.

    « En raison des maladies humaines causées par des mutations du génome mitochondrial et de la tendance des sociétés humaines modernes à avoir des enfants à un âge plus avancé, il est essentiel de comprendre comment les mutations s'accumulent avec l'âge », a déclaré Kateryna Makova, Chaire Verne M. Willaman de la vie. Sciences à Penn State et chef de l'équipe de recherche.

    "Mon laboratoire s'intéresse depuis longtemps à l'étude des mutations, y compris les mutations de l'ADN mitochondrial. Nous nous intéressons également à l'évolution, nous voulions donc voir comment les mutations de l'ADN mitochondrial s'accumulent dans les cellules reproductrices, car ces mutations peuvent être transmises à la prochaine génération." Un article décrivant l'étude, dirigée par des chercheurs de Penn State, apparaît en ligne la semaine du 4 avril 2022 dans The Proceedings of the National Academy of Sciences .

    Les mitochondries sont des organites cellulaires - souvent appelées la centrale électrique de la cellule en raison de leur rôle dans la production d'énergie - qui ont leur propre génome séparé du « génome nucléaire » de la cellule, qui est situé dans le noyau et que nous considérons souvent comme "le" génome. Les mutations de l'ADN mitochondrial contribuent à de multiples maladies humaines, mais l'étude de nouvelles mutations est difficile car les véritables mutations sont difficiles à distinguer des erreurs de séquençage, qui se produisent à un taux plus élevé par rapport au taux de mutation de la plupart des technologies de séquençage.

    "Pour surmonter cette difficulté, nous avons utilisé une méthode appelée" séquençage duplex "", a déclaré Barbara Arbeithuber, chercheuse postdoctorale à Penn State au moment de la recherche, qui est maintenant chef de groupe de recherche à l'Université Johannes Kepler de Linz en Autriche. "L'ADN est composé de deux brins complémentaires, mais la plupart des techniques de séquençage ne regardent que les séquences d'un des brins à la fois. Dans le séquençage duplex, nous construisons des séquences consensus pour chaque brin individuellement, puis nous comparons les deux. Les erreurs sont extrêmement peu susceptibles de se produire. se produisent au même endroit sur les deux brins, donc quand nous voyons un changement sur les deux brins, nous pouvons être sûrs qu'il représente une véritable mutation."

    L'équipe a séquencé le génome mitochondrial des cellules musculaires, des cellules hépatiques et des ovocytes - des cellules précurseurs de l'ovaire qui peuvent devenir des ovules - chez des macaques rhésus âgés de 1 à 23 ans. Cette tranche d'âge couvre presque toute la durée de vie reproductive des singes. Les tissus pour l'étude ont été collectés de manière opportuniste au cours de plusieurs années dans des centres de recherche sur les primates lorsque des animaux sont morts de causes naturelles ou ont été sacrifiés à cause de maladies non liées à la reproduction. Les ovocytes, et non les spermatozoïdes, ont été utilisés car les mitochondries sont héritées exclusivement de la lignée maternelle.

    Dans l'ensemble, les chercheurs ont constaté une augmentation de la fréquence des mutations dans tous les tissus testés à mesure que les macaques vieillissaient. Les cellules hépatiques ont connu le changement le plus spectaculaire avec une multiplication par 3,5 de la fréquence des mutations sur environ 20 ans. La fréquence des mutations dans le muscle a augmenté de 2,8 fois au cours de la même période. The mutation frequency in oocytes increased by 2.5-fold up to age nine, at which point it remained steady.

    "From a reproductive biology perspective, oocytes are really interesting and special cells," said Francisco Diaz, associate professor of reproductive biology at Penn State. "They are generated prior to birth and sit in the ovary for years and years and years, and then a few of them are activated each reproductive cycle. So, you would expect them to accumulate a lot of mutations over that time, but instead we see that they accumulate mutations for a while and then they do not. This seems to indicate that the germ line—reproductive cells like egg and sperm—may be more resilient than we thought."

    In addition to changes in the rate of mutations over time, the research team also identified variation in mutation frequency across the mitochondrial genome, including several hotspots where mutations occurred much more frequently than you would expect by chance that varied by tissue. One of the hotspots was located in the region responsible for copying of mitochondrial genomes.

    "Although it is very challenging to perform a study like this in humans, using a primate model species gives us a close approximation," said Makova. "Our results suggest that primate oocytes might have a mechanism to protect or repair their mitochondrial DNA, an adaptation that helps to allow later reproduction. The precise mechanism leading to the plateau in mutation frequency in oocytes remains enigmatic, but it might act at the level of elimination of defective mitochondria or oocytes."

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