A travers leurs recherches, Cuello, avec D. Marien Cortes, déterminé comment ouvrir des portes pour un meilleur ciblage des médicaments. Crédit :TTUHSC
Chercheurs du Département de physiologie cellulaire et de biophysique moléculaire du Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) et du Center for Membrane Protein. Des recherches ont déterminé le cycle cinétique d'un canal potassique à résolution atomique. Les canaux potassiques sont importants pour le fonctionnement normal du corps humain. L'étude de recherche, "Le cycle de déclenchement d'un canal K+ à résolution atomique, " a été présenté dans le numéro de novembre de eLife .
Luis G. Cuello, Doctorat., professeur agrégé au Département de physiologie cellulaire et de biophysique moléculaire du TTUHSC, dit à travers cette recherche, nous connaissons maintenant chaque atome de cette molécule et ce qu'elle fait.
Les canaux ioniques sont situés dans chaque cellule vivante du corps humain. Ils assurent le transport des ions dans et hors des cellules pour signaler de nombreux processus physiologiques. Les neurones du système nerveux dépendent des canaux ioniques pour la communication de cellule à cellule. Les canaux potassiques sont des protéines membranaires qui créent un pore aqueux, qui est régulé par deux portes internes qui fonctionnent de manière concertée pour permettre l'écoulement des ions potassium hors des cellules.
"Dans le monde parfait, de nouveaux médicaments thérapeutiques plus sûrs n'interagiraient qu'avec un canal ionique ciblé donné, mais il y a des milliers de protéines dans le corps humain, chacun d'eux remplissant une fonction différente, et la liaison non spécifique des médicaments thérapeutiques actuellement disponibles est la principale raison des effets secondaires indésirables de la thérapie médicamenteuse, " a déclaré Cuello. " Quand un médecin vous donne un médicament, il interagit non seulement avec un type spécifique de protéine, mais avec beaucoup d'autres, qui provoque des effets secondaires. Cependant, savoir comment un canal potassique se déplace à une résolution atomique nous permettra de cibler des points spécifiques au sein de la structure du canal pour corriger une maladie donnée tout en diminuant les effets secondaires indésirables. Ceci est important parce que l'industrie pharmaceutique investit des milliards de dollars chaque année dans la découverte de molécules thérapeutiques plus puissantes et plus sûres avec moins d'effets secondaires qui peuvent corriger le dysfonctionnement des canaux potassiques (un dysfonctionnement des canaux potassiques peut provoquer l'épilepsie, maladies cardiaques, douleur chronique et diabète).
Cello a montré comment les portes fonctionnent de manière concertée pour réguler le flux d'ions potassium sortant de la cellule. Crédit :TTUHSC
Les canaux potassiques doivent s'ouvrir et se fermer pour remplir leur fonction physiologique normale dans le corps humain, mais des mutations au sein de l'ADN humain peuvent rendre un canal toujours ouvert ou fermé. Cette recherche permettra la création de nouvelles molécules médicamenteuses pouvant fonctionner comme des ouvreurs ou des inhibiteurs des canaux potassiques.
La description la plus simple du cycle de déclenchement du domaine de pores d'un canal K+ nécessite au moins quatre états cinétiques distincts. Le KcsA, un canal potassique bactérien, a été cloné il y a de nombreuses années. En 2003, Roderick MacKinnon a reçu le prix Nobel de chimie pour ses travaux sur les structures de résolution atomique des canaux ioniques, parmi eux deux états cinétiques différents de la conformation fermée de KcsA. Cependant, il a fallu plus d'une décennie pour déterminer la structure de KcsA à l'état ouvert.
Cuello, avec D. Marien Cortes, également du Département de physiologie cellulaire et de biophysique moléculaire du TTUHSC, et Eduardo Perozo, Doctorat., professeur de l'Université de Chicago, déterminé deux conformations d'état ouvert de KcsA, qui, avec les deux structures précédentes des états fermés du laboratoire de Mackinnon, récapituler comment KcsA se déplace à la résolution atomique. Aucun autre laboratoire n'a jamais produit le cycle cinétique d'un canal potassique au niveau atomique. Dans l'environnement cellulaire, Les canaux potassiques sont des protéines hautement spécialisées qui doivent adopter différentes conformations pour remplir leur fonction biologique. Ces molécules changent de conformation de manière cyclique en revenant toujours à l'état initial ou au repos - c'est le cycle cinétique.
En 2010, Cuello et son équipe de recherche ont créé un canal mutant toujours ouvert et bien qu'ils aient déterminé la structure de cette conformation, la résolution était très faible, qui a donné une image extrêmement floue de KcsA à l'état ouvert. Dans ce nouvel article de recherche, Cuello et son laboratoire ont verrouillé KcsA en créant des liaisons disulfure qui maintiendront le canal ouvert et ont déterminé deux nouveaux instantanés intermédiaires cinétiques à très haute résolution, les états ouvert-conducteur et ouvert-inactivé, qui, avec les structures existantes pour les conformations C/O (high K+ -structure) et C/I (low K+ -structure) résolues par le Mackinnon Lab, recréer un cycle cinétique pour un canal potassique au détail atomique.
« Nous savions que si nous pouvions piéger le canal en action, en mouvement, nous pourrions avoir quelque chose de similaire à un film décrivant l'ouverture et la fermeture du canal au niveau atomique, " a déclaré Cuello. "Quand j'étais jeune, Je me souviens de ces bandes dessinées dans lesquelles en retournant les pages on pouvait voir un petit dessin bouger. Nous avons fait exactement la même chose ici mais avec une molécule et à résolution atomique. KcsA contient deux types de portes différents, les portes d'activation et d'inactivation. Cette étude montre comment ils fonctionnent de manière concertée pour réguler le flux d'ions potassium sortant de la cellule."
