Le mécanisme reliant les troubles du développement corticaux à un gène lié à des composants structurels clés des cellules appelés microtubules a été découvert par les scientifiques d'A*STAR. La découverte améliore notre compréhension de la pathologie des troubles et élargit la gamme de gènes connus pour être impliqués dans le développement neurologique.
La microcéphalie et la lissencéphalie sont des troubles dans lesquels le cerveau devient anormalement petit ou anormalement lisse, respectivement. En 2014, L'équipe de Bruno Reversade à l'A*STAR Institute of Medical Biology et le laboratoire de Chris Walsh à Harvard ont montré que les patients atteints des deux troubles, la microlissencéphalie, sont porteurs d'une version mutée du gène P80, qui code pour une sous-unité du gène KATNB1. Dans un article de suivi, le laboratoire Reversade et ses collaborateurs au Japon ont découvert le mécanisme liant le P80 à ces symptômes.
L'étude a commencé par une recherche de protéines qui interagissent avec P80. A la surprise des chercheurs, ils ont découvert une interaction avec NuMA, une protéine bien étudiée qui organise les microtubules pendant la mitose. Ils ont également confirmé que le P80 se lie à la dynéine, un moteur moléculaire associé à des microtubules déjà identifiés comme partenaire P80.
Les chercheurs ont ensuite étudié comment ces protéines régulent les microtubules pendant la mitose. Ils ont montré que P80 et NuMA utilisent la dynéine comme moteur pour se déplacer entre le noyau et le centrosome, un centre d'organisation des microtubules qui joue un rôle crucial dans la mitose. L'absence de l'une ou l'autre protéine a conduit à une mitose anormale. Des mutations de P80 liées à la microlissencéphalie ont altéré son interaction avec la dynéine ou avec les microtubules, suggérant que le réseau P80-NuMA-dynéine joue un rôle dans ces troubles.
"Le test le plus élégant que nous ayons fait était la formation d'aster in vitro, " dit Oz Pomp, un scientifique du laboratoire Reversade qui a codirigé ce projet. Les asters sont des réseaux de microtubules formés pendant la mitose autour du centrosome, un organite qui forme des microtubules et régule le cycle cellulaire, et Pomp a été étonné de constater que la combinaison de P80, NuMA, dynéine, microtubules, et la molécule de stockage d'énergie ATP dans un tube à essai était suffisante pour que les asters se forment.
Finalement, l'équipe a montré que l'activité P80 et NuMA dans le centrosome est essentielle pour le développement neural. Dans les embryons de souris, les neurones dépourvus de protéines se sont différenciés précocement, insuffisamment divisé, et a migré anormalement.
"Avec chaque gène provoquant un phénotype similaire, nous ajoutons plus de pièces au puzzle. En reliant les points, nous finirons par avoir une vue d'ensemble de la façon dont un cerveau humain est construit, " dit Reversade. En attendant, chaque gène qu'ils identifient améliore les perspectives de conseil et de dépistage génétiques et offre une nouvelle voie aux chercheurs étudiant les troubles cérébraux.
