Vous avez une infection, on vous donne de la pénicilline et vous pourriez alors avoir une diarrhée hémorragique. Cette réaction secondaire rare mais extrêmement désagréable peut être liée à l'entérotoxine tilivalline produite par une bactérie intestinale ordinaire. Des scientifiques autrichiens ont maintenant scruté la voie de biosynthèse de la toxine et ont présenté les résultats dans la revue Angewandte Chemie . Leurs découvertes donnent des informations importantes sur la pathobiologie des réactions secondaires aux antibiotiques et dévoilent la multifonctionnalité des toxines bactériennes.
Certaines bactéries sont sensibles à la pénicilline, d'autres non. Lorsque les patients prennent des antibiotiques pour détruire les micro-organismes nocifs, leur propre microbiote intestinal en souffre. Si le déséquilibre introduit conduit à une prolifération de bactéries produisant elles-mêmes des toxines, des troubles intestinaux et métaboliques peuvent s'ensuivre. Dans une collaboration interdisciplinaire, Ellen Zechner de l'Université de Graz, L'Autriche, et ses collègues ont étudié le rôle de l'entérobactérie Klebsiella oxytoca résistante à la pénicilline dans la colite hémorragique associée aux antibiotiques (AAHC).
Ils ont d'abord identifié un métabolite tilivalline comme une entérotoxine critique, qui à des doses plus élevées, endommage l'épithélium intestinal et peut induire une colite. Étonnamment, la tilivalline partage sa structure chimique avec une classe de métabolites de bactéries du sol appelés pyrrolobenzodiazépines, qui font l'objet d'essais cliniques pour leurs propriétés antitumorales. Après avoir identifié le cluster de gènes pour la synthèse de la tilivalline, les scientifiques ont réalisé des expériences biomoléculaires et génétiques moléculaires complètes pour retrouver la voie biosynthétique complète de la tilivalline.
La tilivalline elle-même n'a pas l'activité destructrice de l'ADN de ses parents antibiotiques antitumoraux, car le site chimique crucial pour l'interférence de l'ADN est bloqué. Cependant, Zechner et ses collègues ont découvert que la source du blocage, un indole, n'entre dans la voie de biosynthèse qu'à son extrémité. Le précurseur de la tilivalline sans l'indole, qui s'appelait alors tilimycine, s'est avéré être une cytotoxine plus puissante que la tilivalline. Étonnamment, l'addition finale de l'indole à la tilimycine se fait spontanément, sans l'aide d'aucune enzyme. "Klebsiella oxytoca est capable de produire deux pyrrolobenzodiazépines avec des fonctionnalités distinctes selon la disponibilité de l'indole, " ont déclaré les scientifiques. L'indole est naturellement présent dans l'intestin humain.
Les deux résultats, l'élucidation de la voie de biosynthèse et la découverte de la tilimycine comme métabolite intermédiaire stable encore plus toxique pour les cellules humaines, ont des implications physiologiques et pharmacologiques importantes. D'abord, la meilleure compréhension de la pathogenèse de l'AAHC peut conduire à de nouveaux schémas et stratégies de traitement pour éviter ou atténuer les réactions secondaires aux antibiotiques. Et deuxieme, la voie inhabituelle de Klebsiella vers les structures anticancéreuses peut inspirer les scientifiques à développer de nouvelles approches pour produire des médicaments anticancéreux.
