Leur approche permet une exploration rapide des poly(2-oxazolines) dans les applications en nanomédecine, grâce auxquelles elles peuvent remplacer le poly(éthylène glycol) (PEG), ce qui lui permet d'ajuster la pharmacocinétique de la nanomédecine et de fournir des solutions potentielles aux patients présentant des contre-indications au PEG.

Les groupes terminaux réactifs sur des polymères biocompatibles non immunogènes, tels que le PEG, sont fréquemment utilisés dans la synthèse de la nanomédecine, le polymère biocompatible améliorant la stabilité et le temps de circulation sanguine, permettant ainsi une accumulation passive au niveau des sites néovasculaires, tout en évitant une clairance sanguine prématurée et toxicité hors cible.

L'installation d'un polymère « furtif » biocompatible est une pratique courante dans le domaine, souvent appelée « PEGylation », ayant conduit à des conjugués PEG-protéine approuvés par la FDA (par exemple le Peginterféron alfa-2a), des liposomes PEGylés (par exemple le Doxil), et plus récemment. les vaccins contre le SRAS-CoV-2 médiés par des nanoparticules lipidiques (LNP) (par exemple Comirnaty, BioNTech/Pfizer).

Ces technologies reposent fortement sur la production de PEG avec des groupes terminaux réactifs, obtenus grâce à des procédures de synthèse en plusieurs étapes.

Les poly(2-oxazoline) (POx), une classe de polymères biocompatibles dotés d'une grande polyvalence structurelle, sont étudiées comme alternative potentielle au PEG, leur structure pouvant être affinée pour moduler la pharmacocinétique et la dynamique, tout en évitant le PEG. -des réponses immunitaires spécifiques chez les patients.

Malgré ces propriétés prometteuses, la génération de bibliothèques comprenant des POx avec deux extrémités de chaîne réactives différentes était souvent fastidieuse d'un point de vue synthétique, nécessitant une synthèse itérative de composants, ou une chimie avec une portée relativement limitée, empêchant partiellement une POxylation généralisée.

Pour faciliter la diversification simple des groupes terminaux de POx, les auteurs ont utilisé des initiateurs de bromure ou de tosylate de pentafluorobenzyle disponibles dans le commerce pour la polymérisation, l'étape de terminaison pouvant être effectuée de manière sélective avec des nucléophiles O, N et S, suivie d'une étape para-fluoro ultérieure. substitution aromatique nucléophile du groupe pentafluorobenzyle par des nucléophiles O-, N-, S.

L'étude est publiée dans la revue Angewandte Chemie International Edition .

En raison du large éventail de substrats, divers fragments fonctionnels pourraient être facilement introduits, ce qui est intéressant pour l’ingénierie de plates-formes d’administration de médicaments/gènes de taille nanométrique. Les auteurs ont démontré que leur approche permettait la synthèse rapide de conjugués POx-lipides, qui ont été explorés dans les liposomes et dans la délivrance d'ARNm médiée par le LNP, le lieur plurifluorophényle introduit ayant un effet négligeable sur leurs performances.

Encouragés par ces résultats, ces lipides ont été explorés dans l'administration de l'ARNm du pic SARS-CoV-2 et comparés à leurs homologues PEGylés, où les deux ont présenté des réponses immunitaires robustes, soulignant le potentiel du POx en tant qu'alternative prometteuse au PEG.

Une approche simple de diversification des groupes finaux

Les polymères fonctionnels, biocompatibles et solubles dans l'eau sont des composants de base dans des composés ou des formulations thérapeutiques, permettant d'améliorer l'administration de médicaments/gènes et le profil de sécurité en raison de la réduction des effets secondaires ou de la diminution de la fréquence d'administration nécessaire. Les poly(2-oxazolines), une classe de polymères biocompatibles dotés d'une grande polyvalence structurelle, permettent d'affiner les propriétés pharmacocinétiques et dynamiques, bien que leur exploration en nanomédecine soit partiellement entravée par le manque de stratégies accessibles de diversification des groupes finaux. /P>

Une approche simple et en une seule étape de diversification des groupes terminaux est présentée, s'appuyant sur la réactivité orthogonale d'un groupe pentafluorobenzyle électrophile et d'une espèce électrophile 2-oxazolinium, l'extrémité de la chaîne réactive dans la polymérisation du POx.

L'approche permet une diversification synthétique avec un grand nombre de substrats disponibles dans le commerce, à savoir les O-, N- et S-nucléophiles, tout en présentant une excellente fidélité des groupes terminaux et un excellent contrôle de la distribution du poids moléculaire.

L'approche a permis une exploration rapide de la synthèse de plates-formes pour la nanomédecine, illustrée par la synthèse de copolymères blocs à base de POx, de liposomes et de nanoparticules lipidiques pour l'administration d'ARNm.

Les nanoparticules lipidiques à base de POx étaient comparables en capacité de transfection à leurs homologues PEGylées. En outre, l'effet prophylactique de la vaccination contre le SRAS-CoV-2 n'a pas été compromis par rapport à un contrôle PEG, soulignant à la fois les opportunités de cette plateforme polymère et la chimie présentée.

L'étude est importante car elle facilite le développement rapide de plates-formes de nanomédecine basées sur POx grâce à une stratégie simple de diversification des groupes finaux, dans laquelle les produits synthétisés se conforment aux critères de qualité stricts des produits commerciaux PEG.

Par conséquent, la nanomédecine POxylée peut être rapidement explorée, permettant un réglage minutieux des propriétés pharmaceutiques grâce à la sélection de la structure du polymère.

La recherche est une collaboration entre l'Université de Leiden (Professeur adjoint Joachim F. R. Van Guyse) et le Centre d'innovation pour la nanomédecine (iCONM; Directeur du centre :Prof. Kazunori Kataoka), un institut de recherche de l'Institut de promotion industrielle de Kawasaki (KIIP).