"Dans ce travail, nous avons exploité le système de gestion des déchets déréglementé des cellules cancéreuses pour agir comme une « chaîne d'assemblage à l'échelle nanométrique » pour la construction de cristaux de nanoparticules de haute qualité qui détruisent les « réacteurs » de lysosome qui leur ont permis de se développer en premier lieu, " dit Bartosz A. Grzybowski, co-auteur principal de l'étude.

L'agrégation de nanoparticules à charges mixtes est favorisée par l'environnement acide typique des cellules cancéreuses. « Cellules non cancéreuses, cependant, également internaliser des nanoparticules à charge mixte, mais l'agrégation des nanoparticules est limitée. Les nanoparticules transitent rapidement par les voies de recyclage et sont débarrassées de ces cellules, " explique Kristiana Kandere-Grzybowska, co-auteur principal de l'étude.

"Nos conclusions sont basées sur une comparaison de treize sarcomes différents, mélanome, lignées cellulaires de carcinome du sein et du poumon avec quatre types de cellules non cancéreuses, " ajoute le premier auteur de l'étude, Magdalena Borkowska. "Les nanoparticules étaient efficaces contre les treize lignées cancéreuses, sans nuire aux cellules non cancéreuses."

L'agrégation des nanoparticules lors de leur transit à travers le système endolysosomal des cellules cancéreuses est un processus complexe. L'équipe a découvert que les nanoparticules avec une composition de surface d'environ 80 % [+] et 20 % [-] de ligands présentent une sélectivité optimale contre le cancer. Le fait que les ligands chargés négativement soient également sensibles au pH semble être la clé de la sélectivité du cancer. Dans le pH acide, autour des cellules cancéreuses et à l'intérieur des lysosomes, ces ligands sont protonés et susceptibles d'interagir avec des ligands similaires sur les nanoparticules voisines, favorisant ainsi leur agrégation. L'équilibre entre les interactions attractives - les liaisons entre les ligands [-] et les interactions fortes entre les noyaux de nanoparticules - et les répulsions électrostatiques entre les ligands [+] sur les particules voisines déterminent l'étendue de l'agrégation des nanoparticules. Globalement, les interactions entre particules, les protéines sériques et l'environnement interne des cellules agissent de concert pour altérer les lysosomes cancéreux.

"Les amas de nanoparticules peuvent altérer la composition lipidique de la membrane du lysosome, affecter son intégrité et le rendre moins robuste mécaniquement. De façon inattendue, notre équipe a également découvert que certaines protéines, telles que les molécules de signalisation de croissance cellulaire mTORC1, sont déplacées (et donc inhibées) de la surface des lysosomes cancéreux contenant des nanoparticules. Ceci est important car la croissance et la division des cellules cancéreuses nécessitent mTORC1, et les nanoparticules ne l'arrêtent que dans les cellules cancéreuses, " explique Kandere-Grzybowska.

Alors que les nanoparticules individuelles ont approximativement la même taille qu'une molécule de protéine moyenne, et donc trop petit pour être vu avec la plupart des approches dynamiques de microscopie à cellules vivantes, les cristaux composés de plusieurs nanoparticules peuvent être observés. L'équipe a utilisé une combinaison d'approches complémentaires, y compris la microscopie à fond noir, microscopie confocale à réflexion, et TEM, ainsi que des approches biochimiques et informatiques pour évaluer le plein impact des nanoparticules à charge mixte sur les organites lysosomal.

Cette étude ouvre de nouvelles pistes de recherche. La stratégie des charges mixtes pourrait être appliquée à d'autres types de nanoparticules, telles que les particules à base de polymère, dendrimères ou nanoparticules d'oxyde de fer. Une autre étape importante consistera à tester l'efficacité des nanoparticules à charge mixte contre les tumeurs dans des modèles animaux.