En utilisant des nanoparticules spécialisées, Les ingénieurs du MIT ont développé un moyen de désactiver des gènes spécifiques dans les cellules de la moelle osseuse, qui jouent un rôle important dans la production de cellules sanguines. Ces particules pourraient être adaptées pour aider à traiter les maladies cardiaques ou pour augmenter le rendement des cellules souches chez les patients qui ont besoin de greffes de cellules souches, disent les chercheurs.

Ce type de thérapie génétique, connu sous le nom d'interférence ARN, est généralement difficile à cibler sur des organes autres que le foie, où les nanoparticules auraient tendance à s'accumuler. Les chercheurs du MIT ont pu modifier leurs particules de manière à ce qu'elles s'accumulent dans les cellules présentes dans la moelle osseuse.

"Si nous pouvons faire en sorte que ces particules frappent d'autres organes d'intérêt, il pourrait y avoir un plus large éventail d'applications de maladies à explorer, et celui qui nous intéressait vraiment dans cet article était la moelle osseuse. La moelle osseuse est un site d'hématopoïèse des cellules sanguines, et ceux-ci donnent naissance à toute une lignée de cellules qui contribuent à divers types de maladies, " dit Michael Mitchell, un ancien post-doctorant du MIT et l'un des principaux auteurs de l'étude.

Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient utiliser cette approche pour améliorer la récupération après une crise cardiaque en inhibant la libération de cellules sanguines de la moelle osseuse qui favorisent l'inflammation et contribuent aux maladies cardiaques.

Marvin Krohn-Grimberghe, cardiologue au Centre cardiaque universitaire de Fribourg en Allemagne, et Maximilian Schloss, chercheur au Massachusetts General Hospital, sont également les principaux auteurs de l'article, qui apparaît aujourd'hui dans Nature Génie Biomédical . Les auteurs principaux de l'article sont Daniel Anderson, professeur de génie chimique au MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research et de l'Institute for Medical Engineering and Science du MIT, et Matthias Nahrendorf, professeur de radiologie à l'HGM.

Cibler la moelle osseuse

L'interférence ARN est une stratégie qui pourrait potentiellement être utilisée pour traiter une variété de maladies en délivrant de courts brins d'ARN qui empêchent l'activation de gènes spécifiques dans une cellule. Jusque là, le plus grand obstacle à ce type de thérapie a été la difficulté à l'administrer à la bonne partie du corps. Lorsqu'il est injecté dans la circulation sanguine, les nanoparticules porteuses d'ARN ont tendance à s'accumuler dans le foie, dont certaines sociétés de biotechnologie ont profité pour développer de nouveaux traitements expérimentaux pour les maladies du foie.

Le laboratoire d'Anderson, travaillant avec le professeur Robert Langer du MIT Institute, qui est également auteur de la nouvelle étude, a déjà développé un type de nanoparticules polymères capables de délivrer de l'ARN à des organes autres que le foie. Les particules sont enrobées de lipides qui aident à les stabiliser, et ils peuvent cibler des organes tels que les poumons, cœur, et la rate, en fonction de la composition des particules et du poids moléculaire.

« Les nanoparticules d'ARN sont actuellement approuvées par la FDA en tant que thérapie ciblée sur le foie, mais elles sont prometteuses pour de nombreuses maladies, allant des vaccins COVID-19 aux médicaments qui peuvent réparer de façon permanente les gènes de la maladie, ", déclare Anderson. "Nous pensons que l'ingénierie des nanoparticules pour fournir de l'ARN à différents types de cellules et d'organes dans le corps est la clé pour atteindre le plus grand potentiel de la thérapie génétique."

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont entrepris d'adapter les particules afin qu'elles puissent atteindre la moelle osseuse. La moelle osseuse contient des cellules souches qui produisent de nombreux types de cellules sanguines, par un processus appelé hématopoïèse. Stimuler ce processus pourrait améliorer le rendement des cellules souches hématopoïétiques pour la transplantation de cellules souches, tout en le réprimant, il pourrait avoir des effets bénéfiques sur les patients atteints de maladies cardiaques ou d'autres maladies.

"Si nous pouvions développer des technologies qui pourraient contrôler l'activité cellulaire dans la moelle osseuse et la niche des cellules souches hématopoïétiques, il pourrait être transformateur pour les applications de la maladie, " dit Mitchell, qui est maintenant professeur adjoint de bio-ingénierie à l'Université de Pennsylvanie.

Les chercheurs ont commencé avec les particules qu'ils avaient précédemment utilisées pour cibler les poumons et ont créé des variantes qui présentaient différentes dispositions d'un revêtement de surface appelé polyéthylène glycol (PEG). Ils ont testé 15 de ces particules et en ont trouvé une qui a pu éviter d'être attrapée dans le foie ou les poumons, et qui pourraient s'accumuler efficacement dans les cellules endothéliales de la moelle osseuse. Ils ont également montré que l'ARN porté par cette particule pouvait réduire l'expression d'un gène cible jusqu'à 80 %.

Les chercheurs ont testé cette approche avec deux gènes qui, selon eux, pourraient être bénéfiques à éliminer. La première, SDF1, est une molécule qui empêche normalement les cellules souches hématopoïétiques de quitter la moelle osseuse. La désactivation de ce gène pourrait avoir le même effet que les médicaments que les médecins utilisent souvent pour induire la libération de cellules souches hématopoïétiques chez les patients qui doivent subir des traitements de radiothérapie pour des cancers du sang. Ces cellules souches sont ensuite transplantées pour repeupler les cellules sanguines du patient.

"Si vous avez un moyen de renverser SDF1, vous pouvez provoquer la libération de ces cellules souches hématopoïétiques, ce qui pourrait être très important pour une transplantation afin que vous puissiez récolter plus du patient, " dit Mitchell.

Les chercheurs ont montré que lorsqu'ils utilisaient leurs nanoparticules pour abattre le SDF1, ils pourraient multiplier par cinq la libération de cellules souches hématopoïétiques, ce qui est comparable aux niveaux atteints par les médicaments qui sont maintenant utilisés pour améliorer la libération des cellules souches. Ils ont également montré que ces cellules pouvaient se différencier avec succès en de nouvelles cellules sanguines lorsqu'elles étaient transplantées dans une autre souris.

« Nous sommes très heureux des derniers résultats, " dit Langer, qui est également professeur à l'Institut David H. Koch au MIT. "Auparavant, nous avons développé des approches de synthèse et de criblage à haut débit pour cibler les cellules du foie et des vaisseaux sanguins, et maintenant dans cette étude, la moelle osseuse. Nous espérons que cela conduira à de nouveaux traitements pour les maladies de la moelle osseuse comme le myélome multiple et d'autres maladies."

Combattre les maladies cardiaques

Le deuxième gène que les chercheurs ont ciblé pour le knockdown s'appelle MCP1, une molécule qui joue un rôle clé dans les maladies cardiaques. Lorsque MCP1 est libéré par les cellules de la moelle osseuse après une crise cardiaque, il stimule un flot de cellules immunitaires pour quitter la moelle osseuse et voyager vers le cœur, où ils favorisent l'inflammation et peuvent entraîner d'autres dommages cardiaques.

Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont découvert que l'administration d'ARN ciblant MCP1 réduisait le nombre de cellules immunitaires qui allaient au cœur après une crise cardiaque. Les souris qui ont reçu ce traitement ont également montré une amélioration de la guérison du tissu cardiaque après une crise cardiaque.

"Nous savons maintenant que les cellules immunitaires jouent un rôle si clé dans la progression de la crise cardiaque et de l'insuffisance cardiaque, " dit Mitchell. " Si nous pouvions développer des stratégies thérapeutiques pour empêcher les cellules immunitaires provenant de la moelle osseuse de pénétrer dans le cœur, il pourrait s'agir d'un nouveau moyen de traiter les crises cardiaques. C'est l'une des premières démonstrations d'une approche basée sur les acides nucléiques pour ce faire. »

Dans son laboratoire de l'Université de Pennsylvanie, Mitchell travaille maintenant sur de nouvelles nanotechnologies qui ciblent la moelle osseuse et les cellules immunitaires pour traiter d'autres maladies, en particulier les cancers du sang tels que le myélome multiple.