De nouveaux outils d'édition du code génétique offrent de l'espoir pour de nouveaux traitements pour les maladies héréditaires, certains cancers, et même des infections virales tenaces. Mais la méthode typique pour administrer des thérapies géniques à des tissus spécifiques du corps peut être compliquée et provoquer des effets secondaires troublants.

Des chercheurs de l'Université du Wisconsin-Madison ont résolu bon nombre de ces problèmes en emballant une charge utile d'édition de gènes dans un minuscule module personnalisable, nanocapsule synthétique. Ils ont décrit le système de livraison et sa cargaison aujourd'hui (9 septembre, 2019) dans la revue Nature Nanotechnologie .

"Pour éditer un gène dans une cellule, l'outil d'édition doit être livré à l'intérieur de la cellule de manière sûre et efficace, " dit Shaoqin " Sarah " Gong, professeur de génie biomédical et chercheur au Wisconsin Institute for Discovery à UW-Madison. Son laboratoire est spécialisé dans la conception et la construction de systèmes d'administration à l'échelle nanométrique pour une thérapie ciblée.

"Modifier le mauvais tissu dans le corps après l'injection de thérapies géniques est une grave préoccupation, " dit Krishanu Saha, également professeur de génie biomédical à l'UW-Madison et coprésident du comité directeur d'un consortium national sur l'édition du génome avec un soutien de 190 millions de dollars des National Institutes of Health. « Si les organes reproducteurs sont modifiés par inadvertance, alors le patient transmettrait les modifications génétiques à ses enfants et à toutes les générations suivantes."

La plupart des éditions du génome se font avec des vecteurs viraux, selon Gong. Les virus ont des milliards d'années d'expérience à envahir les cellules et à coopter la propre machinerie de la cellule pour faire de nouvelles copies du virus. En thérapie génique, les virus peuvent être modifiés pour transporter des machines d'édition du génome plutôt que leurs propres gènes viraux dans les cellules. La machinerie d'édition peut alors modifier l'ADN de la cellule pour, dire, corriger un problème dans le code génétique qui cause ou contribue à la maladie.

« Les vecteurs viraux sont attractifs car ils peuvent être très efficaces, mais ils sont également associés à un certain nombre de problèmes de sécurité, notamment des réponses immunitaires indésirables, " dit Gong.

De nouvelles cibles cellulaires peuvent également nécessiter des altérations laborieuses des vecteurs viraux, et la fabrication de vecteurs viraux sur mesure peut être compliquée.

« Il est très difficile, voire impossible, de personnaliser de nombreux vecteurs viraux pour les administrer à une cellule ou à un tissu spécifique du corps, " dit Saha.

Le laboratoire de Gong a enduit une charge utile de thérapie génique, à savoir, une version de l'outil d'édition de gènes CRISPR-Cas9 avec un ARN guide conçu dans le laboratoire de Saha - avec une fine coque en polymère, résultant en une capsule d'environ 25 nanomètres de diamètre. La surface de la nanocapsule peut être décorée de groupes fonctionnels tels que des peptides qui confèrent aux nanoparticules la capacité de cibler certains types cellulaires.

La nanocapsule reste intacte à l'extérieur des cellules - dans la circulation sanguine, par exemple, pour s'effondrer à l'intérieur de la cellule cible lorsqu'il est déclenché par une molécule appelée glutathion. La charge utile libérée se déplace ensuite vers le noyau pour modifier l'ADN de la cellule. Les nanocapsules devraient réduire les modifications génétiques imprévues en raison de leur courte durée de vie à l'intérieur du cytoplasme d'une cellule.

Ce projet est une collaboration combinant l'expertise UW-Madison en chimie, ingénierie, biologie et médecine. Le professeur de pédiatrie et d'ophtalmologie Bikash R. Pattnaik et le professeur de biosciences comparatives Masatoshi Suzuki et leurs équipes ont travaillé pour démontrer l'édition de gènes dans les yeux et les muscles squelettiques de souris, respectivement, en utilisant les nanocapsules.

Parce que les nanocapsules peuvent être lyophilisées, ils peuvent être commodément purifiés, stocké, et transporté sous forme de poudre, tout en offrant une flexibilité pour le contrôle du dosage. Les chercheurs, avec la Wisconsin Alumni Research Foundation, ont un brevet en instance sur les nanoparticules.

"La petite taille, stabilité supérieure, polyvalence dans la modification de surface, et l'efficacité d'édition élevée des nanocapsules en font une plate-forme prometteuse pour de nombreux types de thérapies géniques, " dit Gong.

L'équipe vise à optimiser davantage les nanocapsules dans le cadre de la recherche en cours pour une édition efficace dans le cerveau et l'œil.