Administration de médicaments illustrée à l'aide de micro-aiguilles creuses (MN). Les MN creux perforent la peau pour atteindre au-dessus des nerfs sensibles à la douleur dans la région transdermique de la peau et libèrent le médicament sans douleur grâce à des méthodes d'actionnement appropriées. La figure au début montre une vue agrandie de la structure de la micro-aiguille proposée dans ce travail. Crédit :Microsystèmes &Nano-ingénierie, doi :https://doi.org/10.1038/s41378-018-0039-9.
Les microaiguilles sont conçues pour infuser des médicaments par voie transdermique (à travers la peau) et relativement sans douleur lors des applications cliniques. Dans une étude récente, Richa Mishra et ses collègues ont développé une nouvelle technique pour convertir les films polymères en une forme vitreuse de carbone résistante aux fractures pour développer des micro-aiguilles. Le dispositif d'administration de médicament transdermique optimisé a été fabriqué à l'aide de la photolithographie pour former une micro-aiguille biocompatible et robuste pour les applications précliniques.
Les scientifiques ont d'abord généré un réseau de verticales, tubes creux fabriqués à partir du polymère à base d'époxy SU-8 sur un substrat de silicium. Les microstructures ont été affûtées en formes d'aiguilles par traitement thermique dans un four sans oxygène et le produit final était entièrement composé d'atomes de carbone ordonnés de manière aléatoire. La caractérisation ultérieure des matériaux comprenait la nanoindentation pour mesurer la rigidité de la surface. Les structures en carbone vitreux étaient suffisamment robustes pour pénétrer la peau humaine sans se briser. Les résultats de l'étude ont été publiés sur Microsystèmes et nano-ingénierie .
Les auteurs ont détaillé le processus conventionnel du système carbone-microélectromécanique (C-MEMS) utilisé pour fabriquer les micro-aiguilles. Dans le processus, Mishra et al. utilisé une étape évolutive et irréversible de pyrolyse, où le précurseur des micro-aiguilles SU-8 pré-modelées a été converti en structures de carbone vitreux. Les expériences ont été menées dans une atmosphère inerte à haute température (~900 0 C) pour conserver leur forme d'origine après rétrécissement. Lors de la conversion au carbone vitreux, les microaiguilles ont hérité des propriétés de dureté associées, biocompatibilité, résistance thermique et chimique.
Processus de fabrication :conversion des micro-aiguilles SU-8 (SMN) en micro-aiguilles creuses en carbone vitreux (CMN) par pyrolyse. Les structures SMN ont rétréci tout en conservant leur géométrie globale. Crédit :Microsystèmes &Nano-ingénierie, doi :https://doi.org/10.1038/s41378-018-0039-9
Les chercheurs ont comparé la dureté et le module de Young des micro-aiguilles en carbone et SU-8 pour comprendre la résistance accrue induite par le processus C-MEMS. Le rétrécissement structurel des microaiguilles de carbone lors de la pyrolyse a ensuite été estimé. Mishra et al. a mené une caractérisation approfondie des matériaux avec la spectroscopie à rayons X à dispersion d'énergie (EDX) pour comprendre la chimie de surface et la spectroscopie Raman pour estimer le pourcentage atomique de carbone dans la structure cristalline de la micro-aiguille.
Les résultats ont confirmé la composition vitreuse des microaiguilles. Des tests de compression et de flexion supplémentaires ont déterminé les forces maximales que les micro-aiguilles pouvaient supporter. Les dispositifs pouvaient résister à des forces qui étaient environ deux ordres de grandeur plus élevées que les forces résistives de la peau. Les dispositifs ont ensuite été testés sur la surface de la peau d'un modèle de souris dans l'étude.
L'utilisation du carbone en médecine n'est pas nouvelle; les exemples incluent les applications dans les articulations orthopédiques, comme fibres/composites de carbone dans les chirurgies orthopédiques et comme matériaux dans les instruments chirurgicaux. Les propriétés des fibres de carbone pour former des structures de type échafaudage 3-D ont montré une capacité prometteuse dans la régénération du tissu osseux. Les propriétés adaptées du carbone les ont rendus adaptés à la fabrication de micro-aiguilles transdermiques pour l'administration de médicaments (MN) pour l'administration avancée de médicaments et de vaccins.
Pour la compétence, Les MN doivent avoir une longueur optimale pour une administration efficace du médicament, mais être assez court pour éviter de causer de la douleur. Les scientifiques des matériaux explorent des stratégies pour sélectionner des matériaux et des méthodes cliniquement viables qui peuvent être traduits commercialement dans un court laps de temps.
Microaiguilles en carbone vitreux pour l'administration transdermique de médicaments dérivées d'un processus C-MEMS évolutif. a) Micrographie électronique à balayage d'un SMN (diamètre extérieur 100 μm, diamètre intérieur 50 μm). b) MN pyrolysé correspondant. c) Vue inclinée du même CMN. d) Spectre Raman de la microaiguille de carbone. e) Comparaison du module d'Young et de la dureté pour le SU-8 et le carbone MNs. f) Charge vs données de déplacement pour un SMN et le CMN pyrolysé correspondant. Crédit :Microsystèmes &Nano-ingénierie, doi :https://doi.org/10.1038/s41378-018-0039-9.
Les exigences clés pour les MN comprennent la biocompatibilité, la force et l'administration contrôlée du médicament. Les MN solides peuvent être développés avec des polymères, silicium, acier, titane et nickel par des procédés soustractifs ou additifs. Un inconvénient des MN solides est leur capacité limitée pour une administration optimale des médicaments. D'autre part, Les MN creux peuvent être attachés à un réservoir de médicament avec une pression externe pour une administration optimale du médicament.
Mishra et al. a choisi le précurseur SU-8 pour sa force de réticulation élevée, biocompatibilité, à bas prix, polymérisation induite par la lumière et compatibilité avec le procédé de l'industrie microélectronique. Pour fabriquer des creux, microaiguilles de carbone vitreux (CMN), le procédé C-MEMS a d'abord été adapté au motif de micro-aiguilles SU-8 (SMN) en utilisant l'écriture laser directe, suivi de leur conversion en CMN vitreux par pyrolyse. Des ports microfluidiques ont été gravés dans une plaquette de silicium, selon un protocole antérieur développé par la même équipe de recherche. Les produits résultants (CMN) ont été caractérisés pour leurs propriétés mécaniques, incluant la dureté et le module de Young par rapport à leurs précurseurs SMN. Les résultats ont indiqué que les CMN étaient supérieurs.
Microtesteur Instron pour l'analyse et les résultats de la force de flexion et de compression. a) Photographie du microtesteur Instron utilisé pour l'analyse de la force de flexion et de compression. b) Configuration d'essai pour l'analyse de la force de flexion. c) Configuration d'essai pour l'analyse de la force de compression. d) Résultats de la force par rapport au déplacement de l'essai de flexion. e) Résultats de la force par rapport au déplacement de l'essai de compression. Crédit :Microsystèmes &Nano-ingénierie, doi :https://doi.org/10.1038/s41378-018-0039-9
Mishra et al. observé et quantifié les dimensions des précurseurs SMN et des structures CMN pyrolysées correspondantes à l'aide d'images de microscopie électronique à balayage (MEB). Après pyrolyse, le diamètre et l'épaisseur de paroi de la microaiguille ont diminué. Les résultats de l'EDX ont montré un pourcentage atomique accru d'éléments de carbone pour les MN de carbone. L'absence d'azote dans la composition de la microaiguille de carbone indique son élimination lors du chauffage. Le pourcentage de teneur en oxygène était dû à la structure CMN et au Si/SiO
Les scientifiques ont obtenu des données de déplacement de charge via nanoindentation pour les structures séparées SU-8 et carbone. Ils ont calculé la dureté et le module d'élasticité à l'aide du modèle Oliver Pharr. Les résultats ont montré une dureté de 0,33 GPa et un module de Young de 5,52 GPa pour le SMN. Lors de la conversion en CMN par pyrolyse, les résultats d'indentation ont montré une élasticité plus élevée du matériau, la dureté a été multipliée par huit à 2,62 GPa et le module de Young a augmenté de 4,8 fois à 26,97 GPa.
Comprendre la capacité des MN à résister aux efforts sans rupture lors de l'insertion dans la peau, Mishra et al. a effectué des mesures des forces de flexion et de compression de la structure. Typiquement, un MN éprouve une résistance lors de la pénétration cutanée, la force appliquée doit donc être supérieure à la force opposée. Pour tester la flexion/compression, les MN ont été chargés dans un micro-testeur Instron et une plaque métallique a été poussée vers les MN jusqu'à ce qu'elles se brisent ; si la charge appliquée était inférieure à la force maximale de compression ou de flexion, les aiguilles ne se cassent pas. Une chute brutale de la force de compression ou de la force de flexion indiquait un point de fracture. Les résultats ont montré que les CMN étaient beaucoup plus puissants que les précurseurs, leur permettant de surmonter la résistance lors de la pénétration cutanée.
1) L'étude in vivo a) Schéma du test d'insertion MN sur souris. b) Test d'insertion biologique réalisé sur des souris Swiss Albino âgées de 6 à 8 semaines. c) Vue agrandie de la zone cutanée percée par les CMN. d) Réseau intact de 10 × 10 après insertions multiples. 2) Le débit optimisé, a) Configuration de test pour la mesure du débit. b) Débit par micro-aiguille à différentes pressions d'entrée. Crédit :Microsystèmes &Nano-ingénierie, doi :https://doi.org/10.1038/s41378-018-0039-9
Après avoir confirmé le caractère mécanique et la supériorité des CMN creux en laboratoire, Richa Mishra et ses collègues ont mené des expériences in vivo pour tester les CMN sur la peau de souris. Une matrice de micro-aiguilles fraîchement trempée dans du bleu de méthylène a été pressée sur la peau d'un modèle de souris Swiss Albino et lentement retirée plusieurs fois. Les marques d'aiguilles de bleu de méthylène étaient visibles, les MN sont restés intacts après de multiples insertions et un espacement des réseaux de 500 µm était optimal pour d'autres études en laboratoire.
Les scientifiques ont optimisé les dimensions d'écoulement au cours du processus de fabrication et ont inclus des conduits microfluidiques de taille réduite pour une fonctionnalité MN améliorée. Pour tester les débits, ils ont attaché une seringue de 5 ml avec une chambre personnalisée contenant de l'eau déminéralisée. Lorsque les scientifiques ont mesuré le débit moyen en fonction de la pression pour des MN individuels, les résultats ont montré que l'administration du médicament pouvait être contrôlée en fin de compte en modifiant la pression d'entrée.
La technique de caractérisation des matériaux définitive dans l'étude était la nanoindentation, puisque le paramètre quantifié la dureté de surface et le module de Young pour vérifier la supériorité des CMN. Les travaux futurs incluront le développement de l'administration contrôlée de médicaments, avec une micropompe et un réservoir de médicament intégrés à la conception MN. De cette façon, les scientifiques visent à développer des systèmes avancés d'administration de médicaments et de vaccins dans les soins de santé qui soient rentables, précis et indolore pour le patient.
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