Figure 1. Nanoparticules de polymère synthétique, ou nanoMIPs, se lier à la surface cellulaire via le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Les points rouges représentent l'agent cytotoxique doxorubicine, qui est délivré par des nanoMIPs et pénètre dans la membrane cellulaire. Crédit :F. Canfarotto et al./ Lettres nano
Une équipe de recherche conjointe de Russie et du Royaume-Uni a démontré la possibilité de développer un nouveau type de médicaments antinéoplasiques à base de nanoMIP, ou "anticorps plastiques". Les NanoMIP sont des polymères synthétiques qui peuvent fonctionner comme des anticorps, se liant sélectivement aux protéines cibles à la surface des cellules cancéreuses. Cette approche pourrait conduire à un changement de paradigme dans le développement de nouvelles méthodes de traitement du cancer. La recherche a été menée par une équipe internationale de l'Université de Leicester, Collège universitaire de Londres, l'Institut de cytologie de l'Académie des sciences de Russie, et l'Institut de physique et de technologie de Moscou. Les résultats de l'étude ont été publiés dans Lettres nano .
Les principaux inconvénients de la plupart des médicaments anticancéreux sont leur faible spécificité et les effets secondaires associés. La chimiothérapie conventionnelle cible toutes les cellules en division sans exception, les cellules saines et les cellules cancéreuses sont donc affectées.
Cependant, les progrès de la recherche sur le cancer ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et les principaux agents responsables du développement des tumeurs. De nouvelles découvertes ont permis de mettre au point de nouveaux médicaments antinéoplasiques capables de distinguer les cellules saines des cellules cancéreuses en agissant sur des cibles moléculaires spécifiques.
Parce que les cellules des tumeurs subissent une division rapide, ils reposent sur un apport constant de substances stimulant la croissance et la prolifération cellulaires. Ces substances, appelés facteurs de croissance, venir de l'extérieur de la cellule, et peut être identifié par les protéines réceptrices correspondantes sur la surface cellulaire. Ces facteurs externes activent la signalisation intracellulaire, stimuler la prolifération des cellules cancéreuses. Il s'est avéré que les protéines réceptrices à la surface des cellules sont souvent surexprimées, c'est-à-dire synthétisé en excès - dans diverses tumeurs solides.
Au cours des deux dernières décennies, des médicaments thérapeutiques agissant sur les facteurs de croissance ont été développés et testés cliniquement. Les nouveaux médicaments suppriment la liaison des facteurs de croissance aux récepteurs, et affectent directement leur activité enzymatique. Il n'est pas surprenant que le développement de nouvelles drogues synthétiques contre ce type de cible soit un domaine prometteur de la pharmacologie moléculaire attirant l'attention des chercheurs du monde entier.
Le groupe de recherche international dirigé par le professeur Nickolai Barlev, le responsable du Laboratoire de Régulation de la Signalisation Cellulaire au MIPT, a montré qu'il est possible de développer une nouvelle classe de médicaments anti-néoplasiques à base d'un type de particules appelées polymères nanométriques à empreinte moléculaire (nanoMIP). Les NanoMIPs sont une alternative polymère synthétique aux anticorps avec une structure 3-D qui leur permet de se lier uniquement à un certain fragment d'une protéine cible. Cela garantit leur haute spécificité. Contrairement aux anticorps, Les nanoMIP peuvent également contenir des agents anticancéreux supplémentaires. Dans leurs recherches, les auteurs ont prouvé pour la première fois qu'il est possible de synthétiser des nanoMIP capables de se lier sélectivement aux séquences d'acides aminés de leurs protéines cibles. L'étude a également démontré le potentiel d'application du nanoMIP dans l'administration ciblée de médicaments (figure 2).
Les NanoMIPs sont synthétisés en présence d'une protéine cible, qui laisse une "marque" sur la nanoparticule. Ce processus s'appelle l'impression, et cela peut être comparé à la coulée de moules - le produit final prend la forme du modèle d'origine. Grâce à ce processus, Les nanoMIP acquièrent la capacité de reconnaître sélectivement la molécule cible et de s'y lier.
Figure 2. Nanoparticules de polymère synthétique, ou nanoMIPs, se lier à la surface cellulaire via le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Les points rouges représentent l'agent cytotoxique doxorubicine, qui est délivré par des nanoMIPs et pénètre dans la membrane cellulaire. Crédit :Canfarotto et al./Nano Letters
La cible retenue par les auteurs de l'étude est le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cette protéine est surexprimée dans de nombreux types de tumeurs associées aux cancers colorectaux, poumon, cancer du cerveau et du sein, y compris sa forme la plus agressive, cancer du sein triple négatif. Pour cette raison, L'EGFR a été l'une des premières cibles des médicaments antinéoplasiques à base d'anticorps.
L'équipe a travaillé avec des nanoparticules obtenues à l'aide d'une approche de double empreinte contre deux molécules cibles :un médicament cytotoxique appelé doxorubicine et un épitope linéaire d'EGFR. (Un épitope est la partie d'une molécule cible qui est reconnue par l'anticorps qui s'y lie.) Par conséquent, le produit final se lie à la fois à l'EGFR et fournit des agents thérapeutiques aux cellules cancéreuses.
« Bien qu'ils soient efficaces en utilisation clinique, Les médicaments à base d'anticorps sont difficiles à concevoir et coûteux à produire. Les tumeurs avec surexpression d'EGFR sont traitées avec succès avec des anticorps monoclonaux spécifiques ciblant ce récepteur (cetuximab, ou Erbitux). Cependant, parce que le médicament est instable, de nouvelles doses d'anticorps doivent être administrées pendant toute la durée du traitement. Et le coût total d'un cours de thérapie peut atteindre 100 $, 000. Alternatives aux anticorps synthétiques, tels que les nanoMIP, n'ont pas ces limitations. De plus, contrairement aux biomolécules, leur stabilité ne dépend pas de la température et de l'acidité, ce qui signifie qu'ils ont une gamme beaucoup plus large d'applications potentielles. Avoir hâte de, ils pourraient élargir la gamme d'options disponibles pour le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies, " dit Barlev, qui est l'auteur principal de l'étude.
Figure 3. Synthèse NanoMIP avec un fragment EGFR immobilisé sur des billes de verre. Crédit :F. Canfarotto et al./Nano Letters
De plus, la synthèse de nanoMIPs sélectifs ne nécessite pas nécessairement l'empreinte de la cellule entière. Plutôt, seule une partie spécifique doit être imprimée. Cette petite partie, un court oligopeptide, est attachée aux billes de verre par des liaisons chimiques covalentes. Les billes sont ensuite mélangées avec des monomères d'acrylamide et de la doxorubicine. Polyacrylamide, contrairement à ses monomères, est biologiquement inoffensif, et est utilisé pour produire des lentilles de contact souples, entre autres. Lorsque la température augmente, les monomères commencent à polymériser, formant des particules de 100 à 200 nanomètres de large, incorporer la doxorubicine, et portent une empreinte moléculaire de la protéine cible. Les monomères n'ayant pas réagi et les nanoparticules non spécifiques sont élués, tandis que les « anticorps plastiques » synthétisés restent liés aux billes de verre (figure 3).
"Pour la première fois, nous avons produit des nanoMIP polyfonctionnels capables de reconnaître sélectivement des protéines cibles et adaptés à l'administration de médicaments spécifiques. Avant c'était impossible, car la technologie disponible pour la synthèse des nanoMIP ne nous a pas permis de standardiser les conditions dans lesquelles les particules ont été obtenues, l'efficacité du produit final était donc imprévisible. Nous avons résolu ce problème en utilisant la synthèse en phase solide. Notre prochain objectif est de créer des nanoMIP ferromagnétiques, qui élargirait considérablement le potentiel diagnostique et thérapeutique de nos « anticorps plastiques, '", dit Barlev.
Les résultats de l'étude ont également révélé une toxicité modérée et spécifique des nanoparticules contre les cellules tumorales. Notamment, la toxicité était entièrement due à l'incorporation de doxorubicine pendant le processus de polymérisation, comme nanoparticules témoins, qui ne contenait pas de médicament anticancéreux, n'a eu aucun effet sur les cellules. En outre, lors de l'administration de nanoMIP thérapeutiques, les cellules ont développé de multiples cassures d'ADN, qui sont une réaction caractéristique à l'effet de la doxorubicine. Finalement, la liaison des « anticorps plastiques » à l'EGFR a conduit à une diminution de la densité des récepteurs à la surface cellulaire.
Les effets thérapeutiques potentiels des nanoMIPs pour le traitement des tumeurs dépendantes de l'EGFR sont finalement attribuables à trois facteurs :l'effet cytotoxique direct du médicament anti-néoplasique délivré à la cellule, le masquage du récepteur du ligand, et la réduction de la concentration d'EGFR à la surface cellulaire. Des expériences in vitro réussies suggèrent que les nanoMIP sont prometteurs en tant que véhicules pour l'administration ciblée de médicaments et appellent à des recherches supplémentaires.
