La nanotechnologie pourrait un jour fournir un véhicule inhalé pour fournir des gènes thérapeutiques ciblés aux personnes souffrant de troubles pulmonaires potentiellement mortels. Les chercheurs ont peut-être découvert le premier système de délivrance de gènes qui pénètre efficacement la barrière muqueuse des voies respiratoires humaines, difficile à franchir, du tissu pulmonaire.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins, Département de génie chimique et biomoléculaire de l'Université Johns Hopkins, et l'Université fédérale de Rio de Janeiro au Brésil ont conçu une nanoparticule chargée d'ADN qui peut traverser la barrière de mucus recouvrant les voies respiratoires conductrices du tissu pulmonaire, ce qui prouve le concept, ils disent, que les gènes thérapeutiques puissent un jour être délivrés directement aux poumons à des niveaux suffisants pour traiter la mucoviscidose (FK), bronchopneumopathie chronique obstructive, l'asthme et d'autres maladies pulmonaires potentiellement mortelles.
"A notre connaissance, il s'agit du premier système de délivrance de gènes biodégradable qui pénètre efficacement la barrière muqueuse des voies respiratoires humaines du tissu pulmonaire, " dit l'auteur de l'étude Jung Soo Suk, Doctorat., ingénieur biomédical et membre du corps professoral du Center for Nanomedicine du Wilmer Eye Institute de Johns Hopkins. Un rapport sur les travaux a paru dans le Actes de l'Académie nationale des sciences le 29 juin.
La barrière de mucus protège les corps étrangers et les bactéries contre la pénétration et/ou l'infection des poumons. Dans des poumons sains, la matière inhalée est généralement piégée dans le mucus des voies respiratoires et ensuite balayée des poumons par les battements des cils, ou petit, mèches capillaires, à l'estomac pour finir par se dégrader. Malheureusement, Notes de Suk, ce mécanisme protecteur essentiel empêche également de nombreuses thérapeutiques inhalées, y compris la médecine génétique, d'atteindre leur cible.
Les expériences de son équipe avec le mucus des voies respiratoires humaines et les petits animaux, Suk ajoute, ont été conçus comme une étude de validation de principe démontrant que le placement de gènes ou de médicaments correctifs ou de remplacement à l'intérieur d'un « emballage » de nanoparticules biodégradables artificielles que les patients inhalent pourrait pénétrer la barrière muqueuse et un jour être utilisé pour traiter de graves troubles pulmonaires. Quoi de plus, car une seule dose peut théoriquement durer plusieurs mois, les patients ressentiraient moins d'effets secondaires communs aux médicaments qui doivent être pris régulièrement sur de longues périodes de temps.
Suk dit que leur travail avec les nanoparticules est né d'efforts infructueux pour fournir des traitements aux personnes atteintes de maladies pulmonaires. Chez les patients atteints de mucoviscidose, par exemple, ils subissent une accumulation de mucus en excès causée par une altération des battements ciliaires, résultant en un terreau idéal pour l'infection bactérienne chronique et l'inflammation. Ce processus pathogène non seulement aggrave la qualité de vie des patients - et met souvent les patients dans des situations potentiellement mortelles - mais il rend également le mucus des voies respiratoires plus difficile à surmonter par les nanoparticules thérapeutiques inhalées.
La plupart des médicaments existants pour la mucoviscidose aident à éliminer les infections mais ne résolvent pas les problèmes sous-jacents de la maladie. Quelques médicaments récemment approuvés et conçus pour cibler la cause sous-jacente de la mucoviscidose nécessitent un traitement quotidien pendant toute la vie et ne peuvent bénéficier qu'à une sous-population de patients présentant des types spécifiques de mutations. Pourtant cette étude, Notes de Suk, a démontré que la délivrance de copies normales de gènes liés à la mucoviscidose ou de gènes correctifs via les nanoparticules chargées d'ADN pénétrant dans le mucus pourrait médier la production de normal, protéines "fonctionnelles" à long terme. Cela pourrait éventuellement devenir une thérapie efficace pour les poumons des patients, quel que soit le type de mutation.
À ce jour, personne n'a été capable de comprendre comment délivrer efficacement ces gènes aux poumons, Suk dit, notant que les expériences utilisant des virus désactivés pour les transporter se sont avérées inefficaces et coûteuses, et pourrait potentiellement entraîner des effets secondaires graves. De plus, le corps pourrait développer une résistance à ces systèmes d'administration basés sur des virus, rendant le mécanisme de livraison sans objet.
Alternativement, nombreux non viraux, les systèmes synthétiques ont été largement testés. Cependant, des recherches antérieures avaient montré que la plupart des non viraux, Les nanoparticules chargées d'ADN possèdent une charge positive qui les a amenées à adhérer à des environnements biologiques chargés négativement, dans ce cas, le mucus recouvrant les voies respiratoires pulmonaires. En d'autres termes, les nanoparticules conventionnelles sont trop collantes pour éviter les interactions indésirables hors cible pendant leur voyage vers les cellules cibles. Plus loin, ces particules ont tendance à s'agréger rapidement dans des conditions physiologiques, les rendant trop gros pour pénétrer le maillage du mucus des voies respiratoires.
Pour sa conception, l'équipe a développé une méthode simple pour enrober de manière dense les nanoparticules avec un polymère non collant appelé PEG, neutralisé la charge et créé un extérieur non collant. Ils ont montré que ces nanoparticules conservaient leur taille dans un environnement physiologique et étaient capables de pénétrer rapidement dans le mucus des voies respiratoires humaines fraîchement prélevé chez des patients visitant le programme Johns Hopkins Adult Kystic Fibrosis Program dirigé par Michael Boyle, un co-auteur de l'article. L'équipe a également rendu l'ensemble du système d'administration biodégradable afin qu'il ne s'accumule pas à l'intérieur du corps.
Pour tester si le système assure un transfert de gènes efficace vers les poumons des animaux, les chercheurs les ont emballés avec un gène qui fabrique des protéines génératrices de lumière une fois délivrées dans les cellules cibles. Ils ont démontré que la livraison inhalée des gènes via les nanoparticules pénétrant le mucus entraînait une production généralisée de la protéine à des niveaux supérieurs à l'étalon-or, plateformes non virales, y compris un système testé cliniquement. En outre, ils ont montré que les poumons traités s'illuminaient jusqu'à quatre mois après une seule dose.
"Avec une dose, vous pouvez obtenir l'expression des gènes, c'est-à-dire production de protéines thérapeutiques - pendant plusieurs mois, " Suk dit, ajoutant que les nanoparticules ne semblaient pas présenter d'effets indésirables, comme une augmentation de l'inflammation pulmonaire.
Suk et son équipe avertissent que davantage d'études animales sont nécessaires pour confirmer et affiner leur étude de validation de principe, et que le traitement des troubles humains avec des thérapies nano-encapsulées est dans des années.
