Dans ce qui pourrait être un grand pas en avant dans la recherche de nouveaux traitements de la forme la plus courante de maladie cardiovasculaire, Les scientifiques de Johns Hopkins rapportent avoir trouvé un moyen d'arrêter et d'inverser la progression de l'athérosclérose chez les rongeurs en chargeant des nanoparticules microscopiques avec un produit chimique qui restaure la capacité des animaux à gérer correctement le cholestérol.
Le cholestérol est un corps gras qui obstrue, raidit et rétrécit les vaisseaux sanguins, diminuant considérablement leur capacité à acheminer le sang vers le muscle cardiaque et le cerveau. La condition, connue sous le nom de maladie des vaisseaux athérosclérotiques, est la principale cause de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux qui font quelque 2,6 millions de morts par an dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la santé.
Un rapport sur les travaux, publié en ligne dans la revue Biomatériaux , s'appuie sur les recherches récentes de la même équipe qui a précédemment identifié une molécule de graisse et de sucre appelée GSL comme le principal coupable derrière une série de problèmes biologiques qui affectent la capacité du corps à utiliser correctement, transporter et se purger du cholestérol obstruant les vaisseaux.
Cette étude antérieure a montré que les animaux se régalant d'aliments riches en graisses restaient exempts de maladie cardiaque s'ils étaient prétraités avec un composé artificiel, D-PDMP, qui agit en bloquant la synthèse du malicieux GSL.
Mais la tendance naturelle du corps à se décomposer et à éliminer rapidement le D-PDMP était un obstacle majeur dans les efforts visant à tester son potentiel thérapeutique chez les animaux plus gros et les humains.
Le rapport récemment publié révèle que les scientifiques semblent avoir surmonté cet obstacle en encapsulant le D-PDMP dans de minuscules molécules, qui sont absorbés plus rapidement et restent beaucoup plus longtemps dans le corps. Dans ce cas, disent les chercheurs, leurs expériences montrent que lorsqu'elles sont encapsulées de cette façon, La puissance du D-PDMP a été multipliée par dix chez les animaux qui en ont été nourris.
Le plus frappant, les rapports de l'équipe, la version nano du composé était suffisamment puissante pour arrêter la progression de l'athérosclérose. Par contre, les recherches précédentes de l'équipe ont montré que le médicament était efficace pour prévenir l'athérosclérose, mais pas assez puissant pour empêcher la maladie de progresser. Peut-être, le plus important, l'équipe dit, le médicament nano-emballé a amélioré les résultats physiologiques chez les animaux présentant un épaississement du muscle cardiaque et un dysfonctionnement du pompage, les caractéristiques d'une maladie avancée.
"Nos expériences montrent clairement que si le contenu est important, l'emballage peut faire ou défaire un médicament, " dit l'enquêteur principal Subroto Chatterjee, Doctorat., professeur de médecine et de pédiatrie à la Johns Hopkins University School of Medicine et expert en métabolisme à son Heart and Vascular Institute. « Dans notre étude, le bon emballage a considérablement amélioré les performances du médicament et sa capacité non seulement à prévenir la maladie, mais aussi à atténuer certaines de ses pires manifestations. »
Cette puissance ajoutée, disent les chercheurs, provient de l'absorption rapide par divers tissus et organes et de la clairance lente de la forme encapsulée du médicament.
L'équipe a pu cartographier et suivre le mouvement des nanoparticules à l'intérieur du corps des animaux en les marquant avec un traceur radioactif qui s'est allumé sur un scanner.
Prochain, d'observer à quelle vitesse le corps a décomposé les formes nano-emballées et originales du médicament, les chercheurs ont analysé des échantillons de rein de souris traitées avec l'une ou l'autre forme du composé. Les reins sont la dernière étape du voyage de la plupart des médicaments à l'intérieur du corps juste avant qu'ils ne soient éliminés par l'urine. Le nano-médicament est resté beaucoup plus longtemps chez les animaux, environ 48 heures, par rapport à la forme libre, qui a été excrété par les reins en une heure environ.
Dans d'autres expériences, les scientifiques ont mis des souris génétiquement prédisposées à l'athérosclérose à un régime riche en graisses pendant plusieurs mois, assez longtemps pour que la plaque graisseuse s'accumule dans leurs vaisseaux sanguins. Après quelques mois, un tiers des animaux ont commencé un traitement avec le composé nano-emballé, un tiers avec sa version native, tandis que les autres ont reçu un placebo.
Les souris traitées avec un placebo ont montré des niveaux élevés de GSL - la molécule responsable de l'altération du métabolisme du cholestérol - et des niveaux élevés de mauvais cholestérol, ou LDL. Ils avaient également des niveaux dangereusement élevés de LDL oxydé, un type de LDL particulièrement pernicieux formé lorsqu'il rencontre des radicaux libres, et des triglycérides élevés, un autre type de graisse de construction de plaque. Par contre, les animaux ayant reçu du D-PDMP encapsulé avaient des taux de GSL et de cholestérol normaux, tout comme les animaux traités avec des formes flottantes du médicament. Cependant, les animaux traités avec la forme flottante du D-PDMP ont nécessité des doses 10 fois plus élevées pour atteindre les taux de GSL et de cholestérol observés chez les souris sous la forme nano-encapsulée du médicament.
Lorsque les scientifiques ont mesuré l'épaisseur des aortes des animaux - le plus grand vaisseau du corps chargé de transporter le sang riche en oxygène du cœur au reste du corps - ils ont observé des différences marquées entre les groupes, ils disent.
Les aortes des animaux traités par placebo s'étaient épaissies avec des dépôts de graisse et de calcium. Les souris traitées avec l'une ou l'autre version du médicament s'en sont mieux tirées, mais les animaux qui ont reçu la forme encapsulée du médicament avaient des aortes presque impossibles à distinguer des aortes de souris en bonne santé nourries avec un régime alimentaire normal, selon les chercheurs.
Le plus frappant, ils ont rapporté, Le traitement au D-PDMP a amélioré la fonction cardiaque chez les souris atteintes de formes avancées de maladie cardiaque athéroscléreuse, marqué par un épaississement du muscle cardiaque et une capacité de pompage compromise. Les images échographiques ont révélé que la taille et la capacité de pompage se sont améliorées chez les animaux qui ont reçu un traitement avec la forme encapsulée du médicament, revenir à des niveaux proches de la ligne de base. Cependant, les souris ayant reçu un médicament non encapsulé ont nécessité des doses 10 fois plus élevées pour obtenir des avantages similaires.
L'hypercholestérolémie survient lorsque le corps en tire trop de nourriture, quand il en fait trop tout seul, ou en raison d'un défaut dans la capacité du corps à le transporter dans et hors des cellules ou à le décomposer.
Les traitements hypocholestérolémiants actuels agissent soit en bloquant la production de cholestérol, soit en empêchant l'organisme d'en absorber trop. Mais la production et l'absorption ne sont que deux étapes du cycle du cholestérol, Chatterjee dit, donc de nouveaux traitements qui interfèrent avec d'autres problèmes de ce cycle sont absolument nécessaires. Le D-PDMP est l'un de ces candidats thérapeutiques car il bloque la synthèse de GSL, le principal régulateur de plusieurs voies impliquées dans le métabolisme défectueux des graisses, dit Chatterjee.
Les chercheurs disent que leur prochaine étape consiste à tester les performances du médicament chez les grands mammifères. Parce que les nanoparticules porteuses de D-PDMP sont constituées d'un ingrédient laxatif commun et d'un acide sébacique naturel, les chercheurs disent qu'ils sont totalement sans danger pour les humains. D-PDMP, longtemps utilisé dans la recherche fondamentale pour bloquer expérimentalement et étudier la croissance cellulaire et d'autres fonctions cellulaires de base, est considéré comme sûr pour les animaux, mais son profil de sécurité chez l'homme est inconnu, disent les enquêteurs.
