Les images avant et après sont époustouflantes :un patient atteint d'un cancer de la prostate criblé de tumeurs métastatiques qui disparaissent après seulement trois ans, traitements puissants.

"Deux patients ont subi ces traitements et ils ont été guéris, " a déclaré Cathy Cutler, directeur du programme de recherche et de production d'isotopes médicaux au laboratoire national de Brookhaven du département de l'Énergie des États-Unis. "Leur cancer avait disparu.

« C'est ce que nous voulons faire :fournir ce matériel afin que davantage de patients puissent bénéficier de ce traitement, " elle a dit.

Le matériau est une molécule marquée à l'actinium-225, un isotope radioactif. Lorsqu'il est conçu pour se lier spécifiquement à une protéine à la surface des cellules cancéreuses, la molécule radiomarquée délivre une action létale, poinçon localisé—particules alpha qui tuent le cancer avec un minimum de dommages aux tissus environnants.

L'actinium-225 ne peut être produit qu'en grandes quantités nécessaires pour prendre en charge les applications cliniques dans les installations équipées d'accélérateurs de particules à haute énergie.

"C'est pourquoi je suis venu à Brookhaven, " Cutler a déclaré lors d'une récente conférence qu'elle a donnée pour souligner le travail de son groupe. "Nous pouvons fabriquer ces émetteurs alpha et cela donne vraiment aux médecins une chance de traiter ces patients!"

Redox radiochimie

Le Brookhaven Lab et le Department of Energy Isotope Program ont une longue histoire de développement de radio-isotopes pour des utilisations en médecine et d'autres applications. Ces formes radioactives d'éléments chimiques peuvent être utilisées seules ou attachées à une variété de molécules pour suivre et cibler la maladie.

"S'il n'y avait pas le département américain de l'Énergie et son programme de développement d'isotopes, Je ne suis pas sûr que nous aurions la médecine nucléaire, " dit Cutler.

Parmi les succès notables du Brookhaven Lab, citons le développement dans les années 50 et 60, respectivement, du générateur de Technétium-99m et une forme de glucose marquée radioactivement connue sous le nom de ¹⁸ FDG, deux radiotraceurs qui ont révolutionné l'imagerie médicale.

Par exemple, ¹⁸ Le FDG émet des positons (cousins ​​des électrons chargés positivement) qui peuvent être captés par un scanner de tomographie par émission de positons (TEP). Parce que les cellules cancéreuses à croissance rapide absorbent le glucose plus rapidement que les tissus sains, les médecins peuvent utiliser la TEP et ¹⁸ FDG pour détecter et surveiller la maladie.

"FDG a tourné le dos à l'oncologie, " a déclaré Cutler. Au lieu de prendre un médicament pendant des mois et de subir des effets secondaires toxiques avant de savoir si un traitement fonctionne, "les patients peuvent être scannés pour voir l'impact du traitement sur les tumeurs dans les 24 heures, et encore au fil du temps, pour voir si le médicament est efficace, et aussi s'il cesse de fonctionner."

Opérations symbiotiques

Tandis que le Tc-99m et ¹⁸ Les FDG sont désormais largement disponibles en milieu hospitalier et utilisés dans des millions de scans par an, d'autres isotopes sont plus difficiles à fabriquer. Ils nécessitent le type d'accélérateur de particules à haute énergie que l'on ne trouve que dans les laboratoires de physique de classe mondiale.

"Brookhaven est l'une des rares installations du programme d'isotopes du DOE qui peut produire certains isotopes médicaux critiques, " dit Cutler.

L'accélérateur linéaire ("linac") de Brookhaven a été conçu pour alimenter des faisceaux de protons énergétiques dans des expériences de physique au collisionneur d'ions lourds relativistes (RHIC), où les physiciens explorent les propriétés des éléments constitutifs fondamentaux de la matière et les forces par lesquelles ils interagissent. Mais parce que le linac produit les protons par impulsions, Cutler a expliqué, il peut les livrer impulsion par impulsion à différentes installations. Les opérateurs du département Collider-Accelerator de Brookhaven fournissent des impulsions alternées au RHIC et au Brookhaven Linac Isotope Producer (BLIP).

"Nous exploitons ces deux programmes en symbiose en même temps, " Cutler a déclaré. "Nous combinons nos ressources pour soutenir le fonctionnement de l'accélérateur linéaire; il est moins cher pour les deux programmes de partager cette ressource que cela ne coûterait si chacun de nous devait l'utiliser seul.

Réglage et cibles

Les opérateurs BLIP dirigent les faisceaux de protons énergétiques contrôlés avec précision vers de petites cibles en forme de rondelle. Les protons frappent les particules subatomiques des atomes des cibles, les transformer en éléments radioactifs souhaités.

"Nous empilons différentes cibles de manière séquentielle pour utiliser l'énergie réduite du faisceau lorsqu'il sort d'une cible et entre dans la suivante en ligne, afin que nous puissions produire plusieurs radionucléides à la fois, " dit Cutler.

Les cibles transformées subissent un traitement chimique supplémentaire pour produire un produit pur qui peut être injecté aux patients, ou un précurseur chimique qui peut facilement être transformé en isotope ou traceur souhaité sur place dans un hôpital.

"Une grande partie de notre travail est consacrée à la production de ces cibles, " Cutler a dit. " Vous seriez choqué par toute la chimie, ingénierie, et la physique qui entre dans la conception d'un de ces palets - pour s'assurer qu'il survit à l'énergie et au courant élevé du faisceau, vous donne l'isotope qui vous intéresse avec un minimum d'impuretés, et vous permet de faire la chimie pour extraire efficacement cet isotope."

Cutler a récemment supervisé l'installation d'un nouveau système de « trame de faisceau » conçu pour maximiser l'utilisation des matériaux cibles et augmenter la production de radio-isotopes. Avec cette mise à niveau, une série d'aimants oriente le faisceau de particules énergétiques de BLIP pour « peindre » la cible, plutôt que de déposer toute l'énergie en un seul endroit. Cela réduit l'accumulation de chaleur nuisible à la cible, permettant aux opérateurs d'augmenter le courant de faisceau et de transformer plus de matériau cible en le produit souhaité.

Répondre à une demande croissante

Le nouveau système de trame et le courant d'accélération ont permis d'augmenter la production de l'un des principaux produits de BLIP, Strontium-82, de plus de 50 pour cent en 2016. Le Sr-82 a une demi-vie relativement longue, permettant son transport vers les hôpitaux sous une forme pouvant générer un radiotraceur éphémère, Rubidium-82, ce qui a grandement amélioré la précision de l'imagerie cardiaque.

"Le Rb-82 imite le potassium, qui est repris par les muscles, y compris le coeur, " Cutler a expliqué. "Vous pouvez injecter du Rubidium à un patient dans un scanner TEP et mesurer l'absorption de Rb-82 dans le muscle cardiaque pour localiser avec précision les zones de diminution du flux sanguin lorsque le cœur est soumis à un stress. Ensuite, les chirurgiens peuvent entrer et débloquer cette artère coronaire pour augmenter le flux sanguin avant que le patient ne fasse une crise cardiaque. Des centaines de milliers de patients reçoivent ce test vital grâce à ce que nous faisons ici à Brookhaven."

BLIP produit également plusieurs isotopes avec des capacités améliorées pour la détection du cancer, y compris les tumeurs métastatiques, et le suivi de la réponse au traitement.

Mais augmenter pour répondre à la demande d'isotopes qui ont le potentiel de guérir le cancer peut être la vocation la plus élevée de BLIP et a été un moteur clé de la carrière de Cutler.

Conduire un semi-camion de 80 tonnes dans une tumeur

« Nous voulons aller au-delà de l'imagerie vers la thérapie, " elle a dit, notant la promesse de concevoir des molécules pour délivrer des radiations cancérigènes avec une précision extrême.

"C'est là que j'ai commencé en tant que chimiste à l'Université du Missouri en concevant des molécules qui ont les bonnes charges, la bonne taille, et les bonnes caractéristiques qui déterminent où ils vont dans le corps afin que nous puissions les utiliser pour l'imagerie et la thérapie, " dit-elle. " Si nous pouvons cibler les récepteurs qui sont surexprimés sur les cellules tumorales, nous pouvons imager sélectivement ces cellules. Et s'il y a suffisamment de ces récepteurs exprimés, nous pouvons livrer des radionucléides à ces cellules tumorales de manière très sélective et les détruire."

Les radionucléides qui émettent des particules alpha sont parmi les isotopes les plus prometteurs car les particules alpha délivrent beaucoup d'énergie et parcourent de très petites distances. La livraison ciblée d'alphas déposerait des doses très élevées - "comme conduire un semi-camion de 80 tonnes dans une tumeur" - tout en minimisant les dommages aux cellules saines environnantes, dit Cutler.

"Notre problème n'est pas que nous ne pouvons pas guérir le cancer; nous pouvons enlever le cancer. Notre problème est de sauver le patient. La toxicité des traitements dans de nombreux cas est si importante que nous ne pouvons pas obtenir les niveaux nécessaires pour tuer le cancer sans réellement nuire au patient. Avec des particules alpha, en raison de la courte distance et de l'impact élevé, ils nous permettent de traiter ces patients avec un minimum d'effets secondaires et donnent aux médecins la possibilité de vraiment guérir le cancer."

Plaidoyer pour un remède

Un traitement expérimental développé par Cutler à l'aide de lutétium-177 alors qu'il était encore à l'Université du Missouri a fonctionné favorablement dans le traitement des tumeurs neuroendocrines, mais n'a pas atteint un état de guérison. Actinium-225, l'un des isotopes les plus délicats à fabriquer, s'est montré plus prometteur, comme en témoignent les résultats du cancer de la prostate publiés en 2016 par des chercheurs de l'hôpital universitaire de Heidelberg.

À l'heure actuelle, selon Cutler, Le laboratoire national d'Oak Ridge (ORNL) du DOE produit suffisamment d'Ac-225 pour traiter environ 50 patients chaque année. Mais près de 30 fois plus est nécessaire pour mener les essais cliniques nécessaires pour prouver qu'une telle stratégie fonctionne avant de pouvoir passer du laboratoire à la pratique médicale.

"Avec l'accélérateur que nous avons ici à Brookhaven, l'expertise en radiochimie, et expérience dans la production d'isotopes pour des applications médicales, nous, en collaboration avec des partenaires de l'ORNL et du laboratoire national de Los Alamos du DOE, cherchons à répondre à ce besoin non satisfait de distribuer ce matériel aux patients, " dit Cutler.