Des chercheurs du MIT ont imprimé en 3D un nouveau dispositif microfluidique qui simule des traitements contre le cancer sur des tissus tumoraux biopsiés, afin que les cliniciens puissent mieux examiner comment les patients individuels réagiront à différentes thérapies, avant d'administrer une seule dose.

Aujourd'hui, les tests de traitements contre le cancer reposent principalement sur des essais et des erreurs ; les patients peuvent subir plusieurs thérapies longues et difficiles à tolérer à la recherche d'une thérapie qui fonctionne. Les innovations récentes dans le développement pharmaceutique impliquent la croissance de tumeurs artificielles pour tester des médicaments sur des types de cancer spécifiques. Mais ces modèles mettent des semaines à se développer et ne tiennent pas compte de la composition biologique d'un patient individuel, ce qui peut affecter l'efficacité du traitement.

Le dispositif des chercheurs, qui peut être imprimé en une heure environ, est une puce légèrement plus grande qu'un quart, avec trois "cheminées" cylindriques s'élevant de la surface. Ce sont des ports utilisés pour l'entrée et la vidange des fluides, ainsi que d'éliminer les bulles d'air indésirables. Les fragments de tumeur biopsiés sont placés dans une chambre connectée à un réseau de canaux qui délivrent des fluides contenant, par exemple, agents d'immunothérapie ou cellules immunitaires—au tissu. Les cliniciens peuvent ensuite utiliser diverses techniques d'imagerie pour voir comment le tissu réagit aux médicaments.

Une caractéristique clé était l'utilisation d'une nouvelle résine biocompatible - traditionnellement utilisée pour les applications dentaires - qui peut soutenir la survie à long terme des tissus biopsiés. Bien que les précédents microfluidiques imprimés en 3D aient été prometteurs pour les tests de dépistage de drogues, les produits chimiques contenus dans leur résine tuent généralement les cellules rapidement. Les chercheurs ont capturé des images de microscopie à fluorescence qui montrent leur appareil, appelée plateforme d'analyse tumorale (TAP), gardé plus de 90 pour cent du tissu tumoral en vie pendant au moins 72 heures, et potentiellement beaucoup plus longtemps.

Parce que l'appareil imprimé en 3D est facile et peu coûteux à fabriquer, il pourrait être rapidement mis en œuvre dans les milieux cliniques, disent les chercheurs. Les médecins pourraient, par exemple, imprimer un dispositif multiplexé pouvant prendre en charge plusieurs échantillons tumoraux en parallèle, pour permettre la modélisation des interactions entre des fragments tumoraux et de nombreux médicaments différents, simultanément, pour un seul patient.

« Des gens partout dans le monde pourraient imprimer notre conception. Vous pouvez imaginer un avenir où votre médecin aura une imprimante 3D et pourra imprimer les appareils au besoin, " dit Luis Fernando Velásquez-García, chercheur au Microsystems Technology Laboratories et co-auteur d'un article décrivant le dispositif, qui paraît dans le numéro de décembre du Journal of Microelectromechanical Systems. « Si quelqu'un a un cancer, vous pouvez prendre un peu de mouchoir dans notre appareil, et garder la tumeur en vie, pour exécuter plusieurs tests en parallèle et déterminer ce qui fonctionnerait le mieux avec la composition biologique du patient. Et puis mettre en œuvre ce traitement chez le patient. »

Une application prometteuse consiste à tester l'immunothérapie, une nouvelle méthode de traitement utilisant certains médicaments pour stimuler le système immunitaire d'un patient afin de l'aider à combattre le cancer. (Le prix Nobel de physiologie ou de médecine de cette année a été décerné à deux chercheurs en immunothérapie qui ont conçu des médicaments qui empêchent certaines protéines d'empêcher le système immunitaire d'attaquer les cellules cancéreuses.) L'appareil des chercheurs pourrait aider les médecins à mieux identifier les traitements auxquels un individu est susceptible de répondre.

« Les traitements d'immunothérapie ont été spécifiquement développés pour cibler les marqueurs moléculaires présents à la surface des cellules cancéreuses. Cela permet de garantir que le traitement provoque une attaque directe contre le cancer tout en limitant les impacts négatifs sur les tissus sains. Cependant, le cancer de chaque individu exprime un ensemble unique de molécules de surface - en tant que tel, il peut être difficile de prédire qui répondra à quel traitement. Notre appareil utilise le tissu réel de la personne, est donc parfaitement adapté à l'immunothérapie, " dit le premier auteur Ashley Beckwith SM '18, chercheur diplômé du groupe de recherche de Velásquez-García.

Le co-auteur de l'article est Jeffrey T. Borenstein, chercheur à Draper.

Cellules de soutien

Les dispositifs de microfluidique sont traditionnellement fabriqués par micromoulage, en utilisant un matériau caoutchouteux appelé polydiméthylsiloxane (PDMS). Cette technique, cependant, n'était pas adapté à la création du réseau tridimensionnel de caractéristiques, telles que des canaux de fluide soigneusement dimensionnés, qui imitent les traitements contre le cancer sur des cellules vivantes. Au lieu, les chercheurs se sont tournés vers l'impression 3D pour fabriquer un appareil aux fonctionnalités raffinées "monolithiquement", c'est-à-dire imprimer un objet en une seule fois, sans avoir besoin d'assembler des pièces séparées.

Le cœur de l'appareil est sa résine. Après avoir expérimenté de nombreuses résines pendant plusieurs mois, les chercheurs ont finalement atterri sur Pro3dure GR-10, qui est principalement utilisé pour fabriquer des protège-dents qui protègent contre le grincement des dents. Le matériau est presque aussi transparent que le verre, n'a pratiquement aucun défaut de surface, et peut être imprimé en très haute résolution. Et, surtout, comme les chercheurs l'ont déterminé, il n'a pas d'impact négatif sur la survie cellulaire.

L'équipe a soumis la résine à un test de cytotoxicité de 96 heures, un test qui expose les cellules au matériel imprimé et mesure la toxicité de ce matériel pour les cellules. Après les 96 heures, les cellules du matériau battaient encore. « Lorsque vous imprimez certains de ces autres matériaux en résine, ils émettent des produits chimiques qui perturbent les cellules et les tuent. Mais ça ne fait pas ça, " dit Velasquez-Garcia. " Au meilleur de ma connaissance, il n'y a pas d'autre matériel imprimable qui se rapproche de ce degré d'inertie. C'est comme si la matière n'était pas là."

Poser des pièges

Deux autres innovations clés sur l'appareil sont le "piège à bulles" et un "piège à tumeur". L'écoulement de fluides dans un tel appareil crée des bulles qui peuvent perturber l'expérience ou éclater, libérant de l'air qui détruit le tissu tumoral.

Pour y remédier, les chercheurs ont créé un piège à bulles, une "cheminée" robuste s'élevant du canal de fluide dans un orifice fileté à travers lequel l'air s'échappe. Fluide—y compris divers médias, marqueurs fluorescents, ou lymphocytes - est injecté dans un orifice d'entrée adjacent au piège. Le fluide entre par l'orifice d'entrée et s'écoule devant le piège, où les bulles dans le fluide montent à travers le port fileté et hors de l'appareil. Le liquide est ensuite acheminé autour d'un petit demi-tour dans la chambre de la tumeur, où il s'écoule à travers et autour du fragment tumoral.

Cette chambre de piégeage des tumeurs se trouve à l'intersection du plus grand canal d'entrée et de quatre plus petits canaux de sortie. fragments de tumeur, moins de 1 millimètre de diamètre, sont injectés dans le canal d'entrée via le piège à bulles, ce qui permet d'éliminer les bulles introduites lors du chargement. Lorsque le fluide s'écoule à travers l'appareil depuis l'orifice d'entrée, la tumeur est guidée en aval jusqu'au piège à tumeur, où le fragment est pris. Le fluide continue à circuler le long des canaux de sortie, qui sont trop petites pour que la tumeur s'y glisse, et s'écoule de l'appareil. Un flux continu de fluides maintient le fragment tumoral en place et reconstitue constamment les nutriments pour les cellules.

"Parce que notre appareil est imprimé en 3D, nous avons pu faire les géométries que nous voulions, dans les matériaux que nous voulions, pour atteindre les performances que nous voulions, au lieu de faire des compromis entre ce qui a été conçu et ce qui pourrait être mis en œuvre, ce qui se produit généralement lors de l'utilisation de la microfabrication standard, ", déclare Velásquez-García. Il ajoute que l'impression 3D pourrait bientôt devenir la technique de fabrication courante pour la microfluidique et d'autres microsystèmes qui nécessitent des conceptions complexes.

Dans cette expérience, les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient maintenir un fragment de tumeur en vie et surveiller la viabilité des tissus en temps réel avec des marqueurs fluorescents qui font briller les tissus. Prochain, les chercheurs visent à tester comment les fragments tumoraux répondent à de vraies thérapeutiques.

"Le PDMS traditionnel ne peut pas fabriquer les structures dont vous avez besoin pour cet environnement in vitro qui peut garder des fragments de tumeur en vie pendant une période de temps considérable, " dit Roger Howe, professeur de génie électrique à l'Université de Stanford, qui n'a pas participé à la recherche. « Que vous pouvez désormais créer des chambres fluidiques très complexes qui permettront des environnements plus réalistes pour tester rapidement divers médicaments sur des tumeurs, et potentiellement en milieu clinique, est une contribution majeure."

Howe a également félicité les chercheurs pour avoir fait le travail nécessaire pour trouver la bonne résine et le bon design sur lesquels les autres peuvent s'appuyer. "Ils devraient être crédités d'avoir diffusé ces informations… parce que [auparavant] on ne savait pas si vous disposiez des matériaux ou de la technologie d'impression pour rendre cela possible, ", dit-il. Maintenant "c'est une technologie démocratisée."

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.