Il a proposé la théorie acido-basique de Lewis en 1923, qui définit une base comme donneur de paires d'électrons. Cette théorie développe la définition traditionnelle de Brønsted-Lowry d'une base, qui se concentre sur l'acceptation des protons.
La définition de Lewis est plus générale et englobe un plus large éventail de réactions, y compris celles qui n'impliquent pas de protons.