Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont publié leurs travaux sur le SJ3149, un composé doté d'une large activité contre de nombreux types de cancer, en particulier la leucémie myéloïde aiguë (LMA). SJ3149 adhère à la protéine caséine kinase 1 alpha (CK1α) liée au cancer, conduisant à sa destruction.
Les travaux sont publiés dans la revue Nature Communications .
"Nous avons fabriqué une super-colle moléculaire", a déclaré l'auteur co-correspondant principal Zoran Rankovic, Ph.D., Département de biologie chimique et thérapeutique de St. Jude. "SJ3149 est le premier dégradateur puissant et sélectif de CK1α, démontrant son efficacité dans les modèles de cancer in vitro et in vivo."
Les colles moléculaires agissent en détournant le mécanisme naturel de recyclage des protéines de la cellule. La colle moléculaire recrute la protéine ciblée vers une enzyme qui la marque en vue de sa destruction par un processus appelé dégradation protéasomale. Pour de nombreuses protéines liées au cancer qui ne peuvent pas être correctement ciblées par les inhibiteurs conventionnels à petites molécules, les colles moléculaires peuvent constituer une alternative thérapeutique viable. Cela a conduit les scientifiques de St. Jude à développer une vaste bibliothèque exclusive de colles moléculaires et à la comparer à une gamme de lignées de cellules cancéreuses, trouvant ainsi un premier résultat.
Une fois que les chercheurs ont optimisé l’impact identifié, la molécule SJ3149 résultante a montré une puissance plus élevée et moins d’effets hors cible que des composés similaires. Le SJ3149 a montré une large activité anticancéreuse de bon augure, même pour une colle moléculaire, d'où le surnom de « super-colle ». Le composé semble également avoir un profil similaire à celui d'une classe de médicaments anticancéreux approuvés, les inhibiteurs murins double minute 2 (MDM2), ce qui indique en outre qu'il pourrait avoir une utilité clinique.
Les colles moléculaires constituent une source prometteuse pour trouver de nouvelles thérapies, car elles peuvent cibler des protéines auparavant non médicamentables. Cependant, trouver et adapter ces molécules à une utilisation clinique a été un défi. L'identification et le raffinement d'une telle molécule fournissent la preuve de concept que l'approche de St. Jude peut accélérer ce processus de découverte.
"Notre travail fournit un modèle pour mener des études similaires sur d'autres cibles", a déclaré l'auteur co-correspondant Marcus Fischer, Ph.D., Département de biologie chimique et thérapeutique de St. Jude. Les chercheurs ont découvert le composé, l’ont modifié grâce à une conception rationnelle et ont testé son efficacité. Pour comprendre comment le composé fonctionnait si bien, le groupe de Fischer a cristallisé le grand complexe de la protéine ciblée et du SJ3149 lié à la machinerie cellulaire responsable du marquage des protéines pour leur dégradation, un appareil à protéine ubiquitine ligase.
"Nous avons pu constater que la beauté de ce composé réside dans le fait qu'il interagit directement avec CK1α", a expliqué Fischer. "SJ3149 atteint et connecte directement CK1α à l'enzyme qui la marque pour la machinerie de dégradation cellulaire, fournissant ainsi une justification de la haute efficacité de dégradation du composé."
Comprendre le fonctionnement de ces composés au niveau atomique pourrait ouvrir la voie à la conception rationnelle de colles moléculaires.
"C'est un exemple parfait de prise de matière chimique et d'analyse structurelle et mécanistique pour comprendre l'efficacité et l'activité cellulaire", a déclaré l'auteur co-correspondant Jeffery Klco, MD, Ph.D., département de pathologie de St. Jude, médecin-scientifique. avec un accent sur la LBC. "À ce stade, il ne s'agit encore que d'un composé phare, mais cela pourrait devenir une autre option potentielle pour traiter différents cancers pédiatriques, ce qui est passionnant."
La création du complexe a été un effort de collaboration majeur. Le travail impliquait la conception, la synthèse et le criblage de la bibliothèque de colle moléculaire, l’optimisation de la chimie médicinale guidée par la structure et les tests sur les cellules cancéreuses dérivées de patients. Cela n'a été possible que grâce à l'expertise combinée des laboratoires de Rankovic, Fischer et Klco, de concert avec des collaborateurs internes et externes. L'approche peut désormais être utilisée comme base pour de nouvelles découvertes.
"La biologie chimique est entrée dans un nouveau paradigme avec les colles moléculaires", a déclaré Rankovic. "Grâce à cette étude, nous avons désormais établi un pipeline pour identifier de nouvelles colles moléculaires prometteuses pour les traitements contre le cancer."
Plus d'informations : Gisele Nishiguchi et al, Les dégradeurs sélectifs de CK1α exercent une activité antiproliférative contre un large éventail de lignées cellulaires cancéreuses humaines, Nature Communications (2024). DOI :10.1038/s41467-024-44698-1
Informations sur le journal : Communications naturelles
Fourni par l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude
