Une étude publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry rapporte la découverte d'un nouvel inhibiteur de la PHD pour le traitement de l'anémie.
Cette avancée académique s'appuie sur Chemistry42, la plateforme de chimie générative exclusive d'InSilico Medicine, composée de plus de 40 modèles génératifs sélectionnés.
Comme suggéré dans des études précédentes, l'inhibition des enzymes du domaine prolyl hydroxylase (PHD) influence les processus biologiques fondamentaux, notamment la production de globules rouges, en régulant la voie HIF-α, indiquant ainsi le potentiel de traitement de l'anémie induite par l'IRC.
Guidés par une stratégie de découverte de médicaments basée sur la structure (SBDD), les scientifiques d'Insilico ont rassemblé des informations structurelles sur la cible PHD et les molécules connues et ont généré une série de molécules candidates à l'aide de la chimie42. À l'aide de filtres intégrés couvrant la ressemblance avec un médicament, les indices pharmacophores, l'évaluation de la synthèse, etc., les candidats générés par l'IA ont été classés et hiérarchisés avant qu'un composé à succès ne soit produit pour une optimisation ultérieure.
"Grâce à Chemistry42, nous avons bénéficié d'une assistance de bout en bout depuis la génération de molécules jusqu'à la sélection des composés", a déclaré Xiaoyu Ding, le chimiste informaticien partageant la paternité principale. "Grâce à la puissance de l'intelligence artificielle générative, nous pourrions accélérer le processus de découverte de médicaments sans compromettre la nouveauté ou la qualité."
Par la suite, plusieurs cycles d'optimisation des tests de synthèse ont donné le composé principal 15, qui a démontré un profil ADMET in vitro/in vivo favorable, un profil de sécurité propre et des propriétés PK prometteuses chez plusieurs espèces. De plus, il a été prouvé que le composé atténuait l'anémie dans un modèle de maladie du rat avec des étapes de synthèse relativement simples.
"Étant donné que plus de 10 % de la population mondiale souffre d'IRC, la nouvelle molécule d'Insilico pourrait être utile pour des recherches plus approfondies et pour les patients du monde entier", a déclaré Jianyu Xu, le chimiste médicinal co-auteur de l'article. "Après des recherches approfondies sur les inhibiteurs PHD déjà disponibles sur le marché, nous espérons développer une nouvelle molécule d'acide non carboxylique pour une meilleure perméabilité et des profils PK."
Plus d'informations : Jianyu Xu et al, Découverte de nouveaux et puissants inhibiteurs de protéines contenant le domaine de la prolyl hydroxylase (PHD) pour le traitement de l'anémie, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI :10.1021/acs.jmedchem.3c01932
Informations sur le journal : Journal de chimie médicinale
Fourni par InSilico Medicine
