Les dégradeurs de protéines, une nouvelle approche dans la découverte de médicaments, se révèlent prometteurs dans la lutte contre des maladies que l'on croyait auparavant incurables. Contrairement aux médicaments traditionnels qui bloquent des fonctions protéiques spécifiques, les dégradants modifient le processus naturel de dégradation de la cellule afin qu'elle puisse éliminer les protéines liées à la maladie. Cependant, la résistance à ces dégradants reste un problème non résolu.
Une étude récente dirigée par le Dr Cristina Mayor-Ruiz et le Dr Antoni Riera de l'IRB Barcelone et publiée dans Angewandte Chemie International Edition a fait des progrès significatifs dans la compréhension et la lutte contre la résistance à ces médicaments innovants.
Le développement de résistances aux traitements anticancéreux constitue un obstacle important à la prise en charge efficace de la maladie. Parce que les cellules cancéreuses se reproduisent rapidement, elles peuvent s’adapter et devenir résistantes aux médicaments au fil du temps, rendant ainsi les traitements inefficaces. Ce problème est particulièrement problématique avec les dégradateurs de protéines, qui s'avèrent très prometteurs mais sont également sensibles à la résistance.
Dans leur étude, les chercheurs ont relevé ce défi en utilisant le modèle cellulaire le plus résistant aux dégradeurs de protéines connu à ce jour. Leur objectif principal était de trouver un médicament capable de cibler et d'éliminer spécifiquement ces cellules résistantes.
Après un processus approfondi de sélection et d'optimisation de produits chimiques, l'équipe a identifié un médicament appelé RBS-10 qui peut éliminer sélectivement les cellules résistantes et apparaît ainsi comme une solution prometteuse à ce problème urgent.
Pour mieux comprendre comment le RBS-10 exerce ses effets, les chercheurs se sont penchés sur son mécanisme d’action. Grâce à la chimioprotéomique, ils ont identifié l’enzyme NQO1 comme cible principale du RBS-10. Fait intéressant, le modèle cellulaire résistant a montré une augmentation significative de l’expression de NQO1. Une analyse plus approfondie par des approches protéomiques, métabolomique et génétique a révélé des informations intéressantes :RBS-10 agit comme un promédicament. Cela signifie qu'il n'est activé qu'après son métabolisme par NQO1 dans les cellules résistantes.
« Nous nous sommes sentis comme des « détectives moléculaires » dans ce projet, utilisant un répertoire d'approches de biologie chimique pour découvrir que le RBS-10 fonctionne comme un promédicament. Nos découvertes fournissent non seulement des informations moléculaires précieuses sur le mécanisme d'action du RBS-10, mais ont également implications potentielles pour le développement de futures thérapies", a commenté le Dr Mayor-Ruiz.
Alors que les dégradeurs de protéines continuent de progresser vers des applications cliniques, la compréhension des mécanismes de résistance est cruciale. "Il est important de noter que les médicaments aux stades précliniques et cliniques qui fonctionnent comme le RBS-10 pourraient détenir la clé pour lutter contre la résistance aux dégradeurs de protéines en milieu clinique", conclut le Dr Riera.
Plus d'informations : Bárbara M. G. Barbosa et al, Découverte et élucidation mécanistique de petites molécules bioactivables NQO1 qui surmontent la résistance aux dégradants, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202316730
Informations sur le journal : Angewandte Chemie International Edition
Fourni par la Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)
