Dans leur étude, "De Novo Transmembrane Proteins Designed to Bind and Inhibit a Cytokine Receptor" publiée dans Nature Chemical Biology , les chercheurs ont utilisé une approche informatique unique pour concevoir de nouvelles protéines ciblant la région couvrant la membrane du récepteur de l'érythropoïétine (EPO), qui contrôle la production de globules rouges et peut mal fonctionner dans les cancers. En plus de ces nouvelles molécules ciblant l'EPO, l'étude a donné naissance à un processus informatique général, ou « flux de travail », permettant de rationaliser la conception flexible et personnalisée de protéines destinées à des cibles intramembranaires.

Les chercheurs utilisent désormais leur approche pour développer de nouveaux traitements potentiels ciblant l'intramembrane dans un large éventail de maladies.

"Ce travail ouvre de nombreuses nouvelles possibilités pour la modulation de cibles au sein de la membrane cellulaire, notamment pour les applications thérapeutiques et la compréhension des mécanismes de signalisation dans la biologie cellulaire", explique l'auteur co-correspondant de l'étude, Marco Mravic, Ph.D., professeur adjoint à l'Université de Californie. Département de biologie structurale et computationnelle intégrative de Scripps Research.

Les autres auteurs co-correspondants de l'étude étaient Daniel DiMaio, MD, Ph.D., de la Yale School of Medicine; et William DeGrado, Ph.D., de la faculté de pharmacie de l'Université de Californie à San Francisco, où Mravic était auparavant titulaire d'un doctorat. étudiant.

"Un objectif majeur de la biologie synthétique est de concevoir des protéines ayant une activité biologique. Nous rapportons ici la conception et les tests d'une petite protéine qui perturbe spécifiquement l'activité d'un récepteur protéique beaucoup plus grand impliqué dans la croissance et la différenciation des cellules sanguines", explique DiMaio. qui est professeur de génétique, de biophysique et biochimie moléculaire et directeur adjoint du Yale Cancer Center.

"Nous avons accompli cela en ciblant le segment du récepteur qui traverse la membrane cellulaire. Étant donné que de nombreuses protéines cellulaires contiennent des segments membranaires structurellement conservés, cette approche générale peut être applicable à de nombreuses autres cibles protéiques et fournit un nouvel outil pour moduler le comportement de cellules."

Atteindre des cibles intramembranaires constitue depuis longtemps un objectif important en biomédecine, car de nombreuses protéines des cellules, en particulier les protéines réceptrices, possèdent des domaines fonctionnellement importants à l'intérieur de la membrane. Ces protéines jouent un rôle important dans presque tous les domaines de la santé et des maladies.

Pourtant, les cibles intramembranaires ne sont pas des cibles ordinaires. Les membranes cellulaires sont généralement constituées de deux couches de molécules « lipidiques » étroitement espacées, liées aux graisses, qui sont hydrofuges et possèdent d’autres propriétés uniques et complexes. Cela fait de l'espace intramembranaire une cible beaucoup plus difficile pour les concepteurs de médicaments, comparé aux zones aqueuses de la surface ou de l'intérieur des cellules.

"Il y a eu très peu d'exemples efficaces de médicaments ciblant cet espace à l'intérieur de la membrane", explique Mravic.

Ces quelques succès, qui incluent des traitements contre les troubles du faible nombre de plaquettes sanguines et la mucoviscidose, sont issus de criblages aveugles de grandes bibliothèques de composés ou d'un mimétisme étroit de protéines connues pour interagir avec des protéines partenaires au sein de la membrane cellulaire.

En revanche, Mravic et ses collègues ont entrepris de concevoir des protéines complètement nouvelles, des petites protéines appelées peptides, pour atteindre les cibles protéiques intramembranaires de manière nouvelle et diversifiée. Pour ce faire, ils ont dû repousser les frontières des méthodes informatiques, en combinant « l'exploration de données » des interactions protéine-protéine connues dans les membranes avec les prédictions traditionnelles basées sur la physique des interactions protéiques.

En fin de compte, Mravic et ses collègues ont conçu les premières protéines qui se lient à la partie membranaire du récepteur de l'EPO d'une manière nouvelle, jamais vue dans la nature. L'équipe a montré que ces protéines bloquent très spécifiquement et puissamment la fonction du récepteur, contrairement aux approches antérieures.

Les résultats pourraient être d'un intérêt immédiat pour les chercheurs cherchant de nouvelles façons d'inhiber le récepteur de l'EPO, qui est souvent activé anormalement par les cellules tumorales pour maintenir leur croissance et leur survie. Mais pour Mravic et ses collègues, l'étude représente avant tout une preuve de principe d'une approche nouvelle et plus flexible du ciblage intramembranaire.

"Nous avons l'intention d'utiliser cette approche pour cibler les protéines membranaires dans plusieurs processus biologiques et domaines pathologiques, notamment les cancers, les troubles immunitaires et la douleur", explique Mravic.

Il s'attend également à ce que le flux de travail informatique qu'il a conçu pour le projet soit un accélérateur général de la conception de médicaments ciblant les membranes.

"Avant, le processus impliquait essentiellement deux personnes dans une pièce sombre regardant un écran d'ordinateur et disant :'Ouais, je pense que ça a l'air mieux que ça'", explique Mravic. "Maintenant, nous avons automatisé une grande partie du processus de conception de molécules et de la prise de décision par ordinateur. Le fait d'être plus modulaire, flexible et rationalisé permet à la méthode d'être plus accessible à un plus large éventail de scientifiques."

Mravic et ses collègues ont publié leurs outils informatiques à usage public sur Github.