Une équipe de scientifiques de Harvard et du Massachusetts General Hospital a découvert que les « cyclimides », une classe de molécules de liaison connues sous le nom de ligands, offrent une approche prometteuse et efficace pour éliminer les protéines pathogènes ou défectueuses. Leurs propriétés distinctes permettent aux scientifiques d'attaquer les protéines errantes au niveau de leurs racines moléculaires.

"Depuis plus d'un an, nous abordons la question de savoir quels sont les ligands naturels reconnus par le cereblon, une protéine essentielle à la dégradation ciblée", a déclaré la co-auteure principale Christina Woo, professeure agrégée Morris Kahn de chimie et de biologie chimique. "Cette étude caractérise de manière exhaustive ces ligands pour fournir de nouvelles informations sur la biologie du céréblon et sur la manière de la détourner."

Ces dernières années, les scientifiques ont conçu de petites molécules pour cibler spécifiquement les protéines associées à la maladie. Ces molécules ont deux rôles :elles s'accrochent à la protéine cible qui doit être éliminée, et leur « ogive » s'engage dans une partie du système de nettoyage cellulaire, se liant souvent à une protéine appelée céréblon. Ensemble, ces molécules spécialisées forment ce que les scientifiques appellent un complexe ternaire. Une fois ce complexe établi, la protéine cible est efficacement marquée pour être éliminée par le protéasome cellulaire, qui agit comme un système de recyclage cellulaire.

Le succès de ce processus (élimination de protéines spécifiques) dépend de la conception et de l'efficacité de l'ogive moléculaire, ce qui en fait des éléments cruciaux dans le développement de thérapies pour diverses maladies, dont le cancer.

Dans l'article des chercheurs publié dans Cell Chemical Biology , ils ont découvert que des changements structurels mineurs sur le ligand cérébral peuvent considérablement modifier les activités biologiques des cellules. En collaboration avec le laboratoire Mazitschek, qui a mené des recherches approfondies sur l'identification de cibles moléculaires pertinentes pour les maladies, les chercheurs ont introduit une approche biochimique systématique pour quantifier la formation de complexes ternaires. Cette méthode permet aux chercheurs de prédire plus efficacement l'activité de dégradation cellulaire des cyclimides, rationalisant ainsi le processus de développement.

"Nous avons doté la communauté d'un microscope puissant et abordable grâce à notre méthode", a déclaré Ralph Mazitschek, co-auteur principal. "Nous avons établi une plate-forme de profilage complète, fiable, robuste et sensible qui est applicable à pratiquement tous ces dégradeurs de petites molécules et dégradeurs de colle moléculaire."

"Il s'agissait d'une collaboration dans le vrai sens du terme", a déclaré Connor Payne, chercheur postdoctoral au laboratoire de Mazitschek. "Nous avions différentes expertises et différentes technologies que nous développions, donc la synergie entre elles était vraiment, vraiment belle à voir se concrétiser."

À l'avenir, Woo et Mazitschek sont optimistes quant au fait que les cyclimides et leurs plateformes de criblage seront incorporés dans des stratégies de dégradation des protéines, ce qui pourrait être utile dans le développement de médicaments et le traitement des cancers.

"Je pense que nos recherches faciliteront à terme le profilage de beaucoup plus de molécules contre des cibles souhaitées et permettront d'obtenir plus rapidement des molécules plus sélectives et plus efficaces", a déclaré Woo. "Cela pourrait nous mener dans de nombreuses directions différentes."