La forme la plus infectieuse de la levure Candida albicans est un long filament (à gauche). Des chercheurs du MIT ont montré que lorsque la levure est cultivée en présence de glycanes de mucine, elle reste sous sa forme ronde et inoffensive (à droite). Crédit :Julie Takagi
Candida albicans est une levure qui vit souvent dans le tube digestif humain et la bouche, ainsi que dans les organes urinaires et reproducteurs. Habituellement, il ne provoque pas de maladie chez son hôte, mais dans certaines conditions, il peut passer à une forme nocive. La plupart des candidats les infections ne sont pas mortelles, mais systémiques Candida l'infection, qui affecte le sang, le cœur et d'autres parties du corps, peut mettre la vie en danger.
Des chercheurs du MIT ont maintenant identifié des composants du mucus qui peuvent interagir avec Candida albicans et l'empêcher de provoquer une infection. Ces molécules, appelées glycanes, sont un constituant majeur des mucines, les polymères gélifiants qui composent le mucus.
Les mucines contiennent de nombreux glycanes différents, qui sont des molécules de sucre complexes. Un nombre croissant de recherches suggère que les glycanes peuvent être spécialisés pour aider à apprivoiser des agents pathogènes spécifiques, et pas seulement Candida albicans mais aussi d'autres pathogènes comme Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus , déclare Katharina Ribbeck, professeur Andrew et Erna Viterbi au MIT.
"L'image qui se dégage est que le mucus affiche une vaste bibliothèque de petites molécules avec de nombreux inhibiteurs de virulence contre toutes sortes d'agents pathogènes problématiques, prêts à être découverts et exploités", explique Ribbeck, qui a dirigé le groupe de recherche.
Tirer parti de ces mucines pourrait aider les chercheurs à concevoir de nouveaux médicaments antifongiques ou rendre les champignons pathogènes plus sensibles aux médicaments existants. Actuellement, il existe peu de médicaments de ce type et certains types de champignons pathogènes y ont développé une résistance.
Parmi les membres clés de l'équipe de recherche figurent également Rachel Hevey, chercheuse associée à l'Université de Bâle; Micheal Tiemeyer, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université de Géorgie; Richard Cummings, professeur de chirurgie à la Harvard Medical School; Clarissa Nobile, professeure agrégée de biologie moléculaire et cellulaire à l'Université de Californie à Merced ; et Daniel Wozniak, professeur d'infection et d'immunité microbiennes et de microbiologie à l'Ohio State University.
Julie Takagi, étudiante diplômée du MIT, est l'auteur principal de l'article, qui paraît aujourd'hui dans Nature Chemical Biology .
Champignon parmi nous
Au cours de la dernière décennie, Ribbeck et d'autres ont découvert que le mucus, loin d'être un déchet inerte, joue un rôle actif dans le contrôle des microbes potentiellement nocifs. Dans le mucus qui tapisse une grande partie du corps, il existe des communautés denses de différents microbes, dont beaucoup sont bénéfiques mais certains nuisibles.
Candida albicans fait partie des microbes qui peuvent être nocifs s'ils ne sont pas contenus, provoquant des infections de la bouche et de la gorge connues sous le nom de muguet ou des infections vaginales à levures. Ces infections peuvent généralement être éliminées avec des médicaments antifongiques, mais le Candida albicans invasif les infections de la circulation sanguine ou des organes internes, qui peuvent survenir chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli, ont un taux de mortalité pouvant atteindre 40 %.
Les travaux antérieurs de Ribbeck ont montré que les mucines peuvent prévenir le Candida albicans les cellules de passer de sa forme ronde de levure à des filaments multicellulaires appelés hyphes, qui sont la version nocive du microbe. Les hyphes peuvent sécréter des toxines qui endommagent le système immunitaire et les tissus sous-jacents, et sont également essentielles à la formation de biofilm, qui est une caractéristique de l'infection.
"La plupart des Candida les infections résultent de biofilms pathogènes, qui sont intrinsèquement résistants au système immunitaire de l'hôte et aux thérapies antifongiques, ce qui pose des défis cliniques importants pour le traitement », déclare Takagi.
Dans le mucus, les cellules de levure continuent de croître et de prospérer, mais elles ne deviennent pas pathogènes.
"Ces agents pathogènes ne semblent pas nuire aux individus en bonne santé", déclare Ribbeck. "Il y a quelque chose dans le mucus qui a évolué au cours de millions d'années, qui semble contrôler les agents pathogènes."
Les mucines sont constituées de centaines de glycanes attachés à un long squelette protéique pour former une structure en forme de goupillon. Dans cette étude, Ribbeck et ses étudiants ont voulu explorer si les glycanes pouvaient désarmer Candida albicans seuls, détachés du squelette de la mucine, ou si la totalité de la molécule de mucine est nécessaire.
Après avoir séparé les glycanes de la colonne vertébrale, les chercheurs les ont exposés à Candida albicans et ont découvert que ces collections de glycanes pouvaient empêcher le Candida unicellulaire de former des filaments. Ils pourraient également supprimer l'adhésion et la formation de biofilms et modifier la dynamique de Candida albicans interaction avec d'autres microbes. Cela était vrai pour les glycanes de mucine provenant de la salive humaine et du mucus gastrique et intestinal des animaux.
Il est très difficile d'isoler des glycanes uniques de ces collections, c'est pourquoi le groupe de chercheurs de Hevey à l'Université de Bâle a synthétisé six glycanes différents qui sont les plus abondants sur les surfaces muqueuses, et les a utilisés pour tester si des glycanes individuels peuvent désarmer Candida albicans .
"Les glycanes individuels sont presque impossibles à isoler des échantillons de mucus avec les technologies actuelles", déclare Hevey. "La seule façon d'étudier les caractéristiques des glycanes individuels est de les synthétiser, ce qui implique des procédures chimiques extrêmement compliquées et longues." Elle et ses collègues font partie d'un petit nombre de groupes de recherche dans le monde qui développent des méthodes pour synthétiser ces molécules complexes.
Les tests effectués dans le laboratoire de Ribbeck ont révélé que chacun de ces glycanes montrait au moins une certaine capacité à arrêter la filamentation par lui-même, et certains étaient aussi puissants que les collections de plusieurs glycanes que les chercheurs avaient précédemment testées.
Une analyse de Candida l'expression génique a identifié plus de 500 gènes qui sont soit régulés à la hausse, soit à la baisse suite à des interactions avec les glycanes. Ceux-ci comprenaient non seulement des gènes impliqués dans la formation de filaments et de biofilms, mais également d'autres rôles tels que la synthèse d'acides aminés et d'autres fonctions métaboliques. Beaucoup de ces gènes semblent être contrôlés par un facteur de transcription appelé NRG1, un régulateur maître qui est activé par les glycanes.
"Les glycanes semblent vraiment puiser dans les voies physiologiques et recâbler ces microbes", déclare Ribbeck. "C'est un énorme arsenal de molécules qui favorisent la compatibilité de l'hôte."
Les analyses effectuées dans cette étude ont également permis aux chercheurs de lier des échantillons de mucine spécifiques aux structures de glycane qui s'y trouvent, ce qui devrait leur permettre d'explorer plus avant la corrélation entre ces structures et les comportements microbiens, déclare Tiemeyer.
"En utilisant des méthodes glycomiques de pointe, nous avons commencé à définir de manière exhaustive la richesse de la diversité des mucines glycanes et à annoter cette diversité en motifs qui ont des implications fonctionnelles pour l'hôte et le microbe", dit-il.
Une bibliothèque de molécules
Cette étude, combinée aux travaux antérieurs de Ribbeck sur Pseudomonas aeruginosa et études en cours sur Staphylococcus aureus et Vibrio cholerae , suggèrent que différents glycanes sont spécialisés pour désactiver différents types de microbes.
Elle espère qu'en exploitant cette variété de glycanes, les chercheurs pourront développer de nouveaux traitements ciblant différentes maladies infectieuses. Par exemple, les glycanes pourraient être utilisés soit pour arrêter un Candida l'infection ou contribuer à la sensibiliser aux médicaments antifongiques existants, en cassant les filaments qu'ils forment à l'état pathogène.
"Les glycanes seuls peuvent potentiellement inverser une infection et convertir Candida à un état de croissance moins nocif pour le corps », explique Ribbeck. « Ils pourraient également sensibiliser les microbes aux antifongiques, car ils les individualisent, les rendant ainsi plus gérables par les cellules immunitaires. »
Ribbeck travaille maintenant avec des collaborateurs spécialisés dans l'administration de médicaments pour trouver des moyens d'administrer des glycanes de mucine à l'intérieur du corps ou sur des surfaces telles que la peau. Elle a également plusieurs études en cours sur la façon dont les glycanes affectent une variété de microbes différents. "Nous passons par différents agents pathogènes et apprenons à tirer parti de cet incroyable ensemble de molécules régulatrices naturelles", déclare-t-elle.
"Je suis vraiment enthousiasmé par ce nouveau travail car je pense qu'il a des implications importantes sur la manière dont nous développerons de nouvelles thérapies antimicrobiennes à l'avenir", a déclaré Nobile. "Si nous découvrons comment délivrer ou augmenter thérapeutiquement ces glycanes de mucine protecteurs dans la couche muqueuse humaine, nous pourrions potentiellement prévenir et traiter les infections chez l'homme en maintenant les micro-organismes dans leurs formes commensales." Une étude révèle comment le mucus apprivoise les microbes
