Certaines de ces molécules peuvent traverser la membrane cellulaire et ouvrir la porte à de nouveaux médicaments pour des maladies actuellement incurables. Crédit : Institut des sciences et technologies de Gwangju
Grâce à notre compréhension de la biologie moléculaire, nous avons fait d'énormes progrès en médecine, avec des scientifiques qui mettent en lumière les mécanismes moléculaires de plusieurs maladies. Cependant, malgré le fait de savoir comment ces maladies surviennent et se développent dans les cellules, certains restent incurables en raison de l'incapacité des médicaments actuellement disponibles à atteindre leurs cibles. Un exemple de cible médicamenteuse inaccessible est celui des « interactions protéine-protéine (IPP) » qui se produisent à l'intérieur des cellules. La plupart des médicaments ne peuvent pas interférer avec les IPP en raison de leur petite taille, même s'ils peuvent pénétrer la membrane cellulaire. D'autre part, Les protéines d'anticorps peuvent être conçues pour bloquer pratiquement n'importe quel PPI mais ne peuvent pas accéder à l'intérieur des cellules. Donc, existe-t-il d'autres alternatives pour cibler les IPP intracellulaires ?
À l'heure actuelle, la réponse est très certainement "peut-être". Une approche prometteuse pourrait impliquer l'utilisation de peptides macrocycliques, des chaînes d'acides aminés qui forment une structure en forme d'anneau. En particulier, un peptide appelé « Cyclosporine A » (CsA) possède une propriété particulière appelée « caméléonicité » qui l'aide à traverser les membranes cellulaires. Mettre tout simplement, CsA peut changer sa conformation moléculaire en fonction de son environnement, ce qui l'aide à pénétrer à travers la bicouche lipidique de la membrane cellulaire. Alors que la CsA pourrait certainement être utilisée comme modèle pour la conception de médicaments perméables aux membranes, il a quelques inconvénients. D'abord, il est coûteux et fastidieux de synthétiser en grande quantité en raison d'un acide aminé fongique inhabituel appelé MeBmt. Seconde, il provoque divers effets secondaires pharmacologiques indésirables, comme l'immunosuppression.
Compte tenu de ces limites, une équipe de scientifiques dirigée par le professeur Jiwon Seo du Gwangju Institute of Science and Technology (GIST) en Corée a porté son attention sur la « cyclosporine O » (CsO), un peptide macrocyclique similaire mais moins étudié sans problèmes similaires. Dans leur dernière étude publiée dans le Journal de chimie médicale , l'équipe a étudié divers aspects de la CsO et de ses dérivés et les a comparés à la CsA. Cela comprenait le test d'une méthode de synthèse optimisée, caractérisations par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, simulations de dynamique moléculaire, évaluations de la perméabilité cellulaire, et des tests in vitro et in vivo. "L'objectif principal de notre étude était d'établir la relation conformation moléculaire-perméabilité membranaire de CsO et de ses dérivés par rapport à celle de CsA ainsi que d'évaluer son utilité potentielle en tant qu'échafaudage pour la conception de médicaments peptidiques, " explique le Dr Seo. Leur article a été mis en ligne le 7 juin 2021 et a été publié dans le volume 64 numéro 12 de la revue le 24 juin 2021.
Globalement, les résultats de cette étude ajoutent une pièce au puzzle de la conception de médicaments perméables à la membrane cellulaire avec des peptides macrocycliques, tels que CsO, jouer un rôle de premier plan potentiel. « Une fois que nous aurons acquis une compréhension plus solide des relations fondamentales entre la structure et la propriété, nous envisageons que les peptides macrocycliques pourraient être utilisés pour s'attaquer à des cibles actuellement « indrigables », conduisant à de nouveaux traitements contre le cancer, troubles neurodégénératifs, maladies métaboliques, etc, " conclut un Dr Seo optimiste.
Pour le bien de tous ceux qui souffrent de telles maladies, espérons que leur vision se concrétisera bientôt.