La polypharmacologie - la capacité d'un médicament à affecter plus d'une protéine - doit être étudiée tôt dans la voie de découverte du médicament, et constamment surveillé car la structure chimique est optimisée dans la conception du candidat clinique, croient les principaux chercheurs.

De nouvelles recherches démontrent l'importance d'évaluer la polypharmacologie dès le départ pour éviter des effets indésirables hors cible ou potentiellement à l'avenir même pour atteindre délibérément deux ou plusieurs cibles souhaitées à la fois.

La nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, utilisé des approches computationnelles et expérimentales pour étudier la polypharmacologie d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs de Hsp90, déterminer si ces inhibiteurs affectent également un autre groupe de protéines, à savoir les kinases.

La recherche a montré le potentiel de changement de la polypharmacologie d'un médicament prototype car il est optimisé pour l'activité contre une protéine particulière tout au long du parcours de découverte du médicament - et a renforcé l'importance de garder une trace minutieuse des protéines supplémentaires qu'un médicament frappe dès le début. .

Les médicaments présentant une polypharmacologie importante risquent d'être moins spécifiques dans leurs effets sur les cellules que ceux qui n'attaquent qu'une seule protéine. Les conséquences des effets non ciblés sont difficiles à prévoir et pourraient inclure des effets secondaires inattendus et une difficulté à comprendre le mécanisme d'action réel d'un médicament, ou pourrait potentiellement augmenter l'efficacité d'un médicament s'il était capable d'atteindre plusieurs cibles cancéreuses.

Étudier les inhibiteurs de Hsp90

Les scientifiques de l'ICR ont criblé des inhibiteurs de la Hsp90 contre un très grand nombre de kinases, en utilisant à la fois des méthodes informatiques et expérimentales, dans une recherche publiée dans Biologie Chimique Cellulaire et largement financé par Wellcome.

Bien que ces inhibiteurs aient été initialement conçus pour inhiber l'activité d'une protéine cancérigène, Hsp90, les chercheurs ont découvert que certains des médicaments étaient « multitâches, " affectant plusieurs kinases ainsi que Hsp90. Ils ont également montré que les kinases affectées changeaient de manière inattendue lors de l'optimisation d'un des médicaments.

Hsp90 est une protéine chaperon, ce qui signifie qu'elle aide d'autres protéines « clientes » à se replier correctement dans la cellule, et est donc essentielle au bon fonctionnement de nombreux systèmes biologiques.

Hsp90 fonctionne avec des centaines de protéines clientes, y compris plusieurs cibles potentielles de médicaments contre le cancer ainsi que des protéines impliquées dans la maladie d'Alzheimer et des protéines virales du SRAS-CoV-2. Les inhibiteurs de Hsp90 sont entrés dans des essais cliniques pour le traitement du cancer ainsi que pour la maladie d'Alzheimer et le COVID-19.

Prédire les effets hors cible

Dans le nouveau travail, les chercheurs ont étudié six inhibiteurs différents de Hsp90 de différentes familles chimiques. Deux médicaments au stade clinique, ganetespib et luminespib, a montré des effets hors cible significatifs, ce qui signifie qu'ils ont affecté les kinases ainsi que Hsp90.

Les scientifiques ont utilisé des approches informatiques pour prédire la polypharmacologie des kinases des six inhibiteurs et ont confirmé bon nombre des prédictions grâce à une analyse expérimentale à grande échelle en laboratoire. Luminespib et ganetespib ont montré des effets hors cible sur plusieurs kinases, dont certains connus pour être impliqués dans le développement du cancer.

Les kinases déplacent les groupes phosphate sur les protéines, affectant l'activité de la protéine. Ils jouent un rôle clé dans le métabolisme ainsi que dans la signalisation cellulaire et sont des cibles réelles ou potentielles pour de nombreux médicaments anticancéreux.

Surtout, les méthodes computationnelles « in silico » ont prédit la moitié des effets hors cible trouvés en laboratoire pour le ganetespib et le luminespib, soulignant l'utilité de la biologie computationnelle dans les études de découverte de médicaments de ce type.

Polypharmacologie en évolution

Pour luminespib, le composé « hit » d'origine et deux composés « principaux » - les itérations précédentes de la molécule chimique qui est devenue le médicament - sont accessibles au public, Les chercheurs ont donc également pu étudier l'évolution des hors-cibles lors de la découverte de ce médicament.

Les chercheurs ont découvert que les effets hors cible du luminespib changeaient de manière significative à mesure que la molécule était optimisée. De façon inattendue, le médicament final, luminespib, avaient significativement plus de hors-cibles que les composés principaux, et ceux-ci comprenaient des kinases qui n'étaient pas affectées par le composé hit d'origine.

La découverte que la polypharmacologie d'un médicament peut changer au cours de la découverte d'un médicament suggère que les effets hors cible doivent être surveillés à un stade beaucoup plus précoce, puis tout au long du projet.

Les chercheurs ont également fourni des preuves que les inhibiteurs de Hsp90 pouvaient se lier aux kinases dans les cellules vivantes.

Les chercheurs pensent que la compréhension de la polypharmacologie d'un médicament sera essentielle pour pouvoir enquêter correctement et établir son mécanisme d'action. Il devrait être possible de concevoir des effets indésirables hors cible, ou potentiellement à l'avenir, les médicaments pourraient être conçus pour atteindre délibérément deux cibles souhaitées ou plus à la fois, afin d'emballer un coup de poing plus fort que de simplement frapper une seule protéine.

L'auteur principal de l'étude, le Dr Albert Antolin, Chercheur postdoctoral Sir Henry Wellcome à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, mentionné,

"La polypharmacologie d'un médicament peut influencer les effets qu'il a sur les cellules, et la façon dont il fonctionne comme un traitement. Nous avons trouvé, à notre surprise, que la polypharmacologie des candidats-médicaments créés pour cibler la protéine chaperon Hsp90 a changé au cours du voyage de découverte du médicament, les versions ultérieures du médicament retrouvant des effets hors cible, et gagner également de nouveaux effets différents des itérations précédentes.

"Notre étude souligne l'importance d'étudier les effets hors cible plus tôt dans la découverte de médicaments, être conscient des effets potentiellement négatifs, et peut-être même d'être en mesure d'exploiter les avantages des effets hors cible. Il démontre également la valeur croissante de l'in silico, méthodes de calcul dans la découverte de médicaments.

Prédictions informatiques

Co-responsable de l'étude, le professeur Bissan Al-Lazikani, Responsable de la science des données à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, mentionné:

« L'étude systématique de la polypharmacologie doit devenir un élément crucial de la découverte de médicaments. À mesure que les approches informatiques continuent de s'améliorer, nous pouvons mieux prédire comment les médicaments se comporteront dans l'ensemble du protéome, avec l'occasion de mieux comprendre comment ils exercent leurs effets sur les cellules.

"Notre nouvelle recherche souligne le potentiel des techniques informatiques pour aider à découvrir des effets hors cible qui peuvent interférer avec la spécificité d'un médicament, et ouvre même de futures opportunités pour concevoir des médicaments « multitâches » qui touchent plus d'une cible impliquée dans la maladie. »

Co-responsable de l'étude, le professeur Paul Workman, Directeur général de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, mentionné:

« À l'ICR, nous sommes profondément intéressés par la mesure dans laquelle les médicaments et les composés chimiques que nous utilisons en laboratoire sont capables d'interagir avec d'autres protéines, en plus de la cible principale d'intérêt.

« Il est important de pouvoir prédire et caractériser ces cibles afin de comprendre exactement comment les médicaments et les sondes chimiques fonctionnent dans les cellules et aussi d'apprendre à contrôler ce comportement multitâche pour maximiser le bénéfice thérapeutique pour les patients et minimiser les effets secondaires.

"Nos résultats actuels fournissent une étude de cas importante dont nous et d'autres chercheurs pouvons tirer des leçons pour la conception future de médicaments."