Les images d'une protéine impliquée dans la création d'un antibiotique puissant révèlent les premières étapes inhabituelles de la synthèse de l'antibiotique. La meilleure compréhension de la chimie derrière ce processus, détaillé dans une nouvelle étude menée par des chimistes de Penn State, pourrait permettre aux chercheurs d'adapter ce composé et des composés similaires pour une utilisation en médecine humaine.

"L'antibiotique thiostrepton est très puissant contre les pathogènes à Gram positif et peut même cibler certaines cellules cancéreuses du sein en culture, " dit l'écuyer Booker, biochimiste à Penn State et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. "Bien qu'il ait été utilisé localement en médecine vétérinaire, jusqu'à présent, il a été inefficace chez l'homme car il est mal absorbé. Nous avons étudié les premières étapes de la biosynthèse du thiostrepton dans l'espoir de pouvoir éventuellement détourner certains processus et fabriquer des analogues de la molécule qui pourraient avoir de meilleures propriétés médicinales. Surtout, cette réaction se retrouve dans la biosynthèse de nombreux autres antibiotiques, et donc le travail a le potentiel d'être de grande envergure."

La première étape de la synthèse du thiostrepton implique un processus appelé méthylation. Une étiquette moléculaire appelée groupe méthyle, ce qui est important dans de nombreux processus biologiques, est ajouté à une molécule de tryptophane, le substrat de la réaction. L'un des principaux systèmes de méthylation des composés peu réactifs, comme le tryptophane, implique une classe d'enzymes appelées protéines SAM radicales.

"Les protéines SAM radicales utilisent généralement un cluster fer-soufre pour cliver une molécule appelée S-adénosyl-L-méthionine (SAM), produire un "radical libre" ou un électron non apparié qui aide à faire avancer la réaction, " a déclaré Hayley Knox, un étudiant diplômé en chimie à Penn State et premier auteur de l'article. "La seule exception que nous connaissons jusqu'à présent est la protéine impliquée dans la biosynthèse du thiostrepton, appelé TsrM. Nous voulions comprendre pourquoi TsrM ne fait pas de chimie radicale, Nous avons donc utilisé une technique d'imagerie appelée cristallographie aux rayons X pour étudier sa structure à plusieurs étapes tout au long de sa réaction. »

Dans toutes les protéines SAM radicalaires caractérisées à ce jour, SAM se lie directement au cluster fer-soufre, qui aide à fragmenter la molécule pour produire le radical libre. Cependant, les chercheurs ont découvert que le site où SAM se lierait généralement est bloqué dans TsrM.

"Ceci est complètement différent de toute autre protéine SAM radicale, " dit Booker. " Au lieu de cela, la portion de SAM qui se lie au cluster s'associe au substrat tryptophane et joue un rôle clé dans la réaction, dans ce qu'on appelle la catalyse assistée par substrat.

Les chercheurs présentent leurs résultats dans un article paru le 18 janvier dans la revue Chimie de la nature .

En résolvant la structure, les chercheurs ont pu déduire les étapes chimiques de la première partie de la biosynthèse du thiostrepton, lorsque le tryptophane est méthylé. En bref, le groupe méthyle de SAM se transfère à une partie de TsrM appelée cobalamine. Puis, à l'aide d'une molécule SAM supplémentaire, le groupe méthyle passe au tryptophane, régénérer la cobalamine libre et produire le substrat méthylé, qui est nécessaire pour les prochaines étapes de la synthèse de l'antibiotique.

"La cobalamine est le nucléophile le plus puissant de la nature, ce qui signifie qu'il est très réactif, " a déclaré Knox. "Mais le substrat tryptophane est faiblement nucléophile, donc une grande question est de savoir comment la cobalamine pourrait jamais être déplacée. Nous avons constaté qu'un résidu d'arginine se trouve sous la cobalamine et déstabilise la méthyl-cobalamine, permettant au tryptophane de déplacer la cobalamine et de devenir méthylé."

Ensuite, les chercheurs prévoient d'étudier d'autres protéines SAM radicales dépendantes de la cobalamine pour voir si elles fonctionnent de manière similaire. Finalement, ils espèrent trouver ou créer des analogues du thiostrepton pouvant être utilisés en médecine humaine.

"TsrM est clairement unique en termes de protéines SAM radicales dépendantes de la cobalamine et de protéines SAM radicales en général, " a déclaré Booker. " Mais il existe des centaines de milliers de séquences uniques d'enzymes SAM radicales, et nous ne savons toujours pas ce que font la plupart d'entre eux. Alors que nous continuons à étudier ces protéines, nous réservons peut-être bien d'autres surprises."