La famille fascinante des peptides du facteur trèfle apporte de l'espoir à la recherche et à l'industrie pour améliorer le traitement des troubles chroniques tels que la maladie de Crohn. Pour la première fois, une équipe dirigée par le lauréat ERC Markus Muttenthaler de la Faculté de chimie de l'Université de Vienne a réussi à synthétiser et replier le peptide TFF1, un acteur clé dans la protection et la réparation des muqueuses. La synthèse chimique de ces peptides gastro-intestinaux est une étape importante vers une meilleure compréhension de leur mode d'action et de leur potentiel thérapeutique. L'étude a été publiée dans Communications chimiques .

Les trois peptides connus de la famille du facteur de trèfle humain TFF1, TFF2, et TFF3 sont principalement produits par la muqueuse gastro-intestinale. Nommé d'après leur structure pliée en forme de trèfle, les molécules offrent des propriétés cliniquement intrigantes. Des études ont démontré que ces peptides sont produits localement pour lutter contre l'inflammation et les lésions du tractus gastro-intestinal en accélérant la cicatrisation des plaies. Par conséquent, ils ont un potentiel thérapeutique considérable pour les troubles gastro-intestinaux et autres troubles muqueux tels que la sécheresse oculaire et l'asthme, comme le déclarent les chercheurs dans un article de synthèse supplémentaire publié dans ACS Pharmacologie et science translationnelle .

Effets locaux

"À ce jour, il existe deux thérapies peptidiques orales contre des maladies telles que le syndrome du côlon irritable sur le marché, " explique le chimiste médical Muttenthaler. " En raison de la taille relativement grande des molécules, ils ne sont pas absorbés par la paroi gastro-intestinale dans la circulation sanguine, et ne peut donc agir que localement dans le tractus gastro-intestinal sans effets secondaires majeurs."

La famille du facteur trèfle est « un point de départ essentiel pour de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les maladies chroniques qui restent incurables, " explique Muttenthaler, qui dirige des groupes de recherche au Département de chimie biologique de l'Université de Vienne et à l'Université du Queensland à Brisbane. Les études sont menées dans le cadre du projet ERC Starting Grant de Muttenthaler, qui vise à révéler les mécanismes de cicatrisation des plaies dans le tractus gastro-intestinal. "Basé sur la synthèse chimique des peptides TFF, nous pouvons maintenant trouver des réponses à des questions fondamentales que nous n'étions pas en mesure d'aborder auparavant."

TFF1 agit comme homodimère

Dans leur étude, les chercheurs présentent la synthèse chimique de TFF1 et de son homodimère, une molécule qui comprend deux sous-unités TFF1. Ce n'est que sous sa forme homodimérique que TFF1 a pu interagir avec les mucines, principaux constituants structurels du tractus gastro-intestinal, qui accélère la fermeture de la barrière muqueuse et son processus de cicatrisation.

Avec une longueur de 60 acides aminés, les approches conventionnelles n'étaient pas applicables pour la synthèse de TFF1. Les scientifiques ont développé une nouvelle méthode pour synthétiser le peptide en deux fragments et les assembler par la suite. Le deuxième défi que les scientifiques ont dû relever était de plier correctement TFF1 en sélectionnant parmi une multitude de possibilités. Un repliement correct a ensuite été confirmé par analyse structurelle et l'homodimère TFF1 s'est avéré interagir avec la muqueuse gastrique. Muttenthaler et son équipe travaillent maintenant sur la synthèse chimique des deux autres membres de la famille du facteur trèfle, TFF3 et le plus difficile TFF2, qui est plus long et plus complexe avec ses 106 acides aminés et ses 7 ponts disulfure.

De nouvelles possibilités pour la conception moléculaire

La synthèse chimique de TFF1 est une étape importante pour le domaine car elle offre plus d'options pour modifier cette classe de peptides. À ce jour, l'expression recombinante était le seul moyen de produire ces molécules. "Par conséquent, leur conception était limitée aux 20 acides aminés naturels. La synthèse chimique permet aujourd'hui de concevoir des sondes TFF1 avancées pour étudier leurs mécanismes d'action ou optimiser TFF1 vers ses applications thérapeutiques, ", explique Muttenthaler.

Les sondes moléculaires sont indispensables pour une meilleure compréhension de TFF1 et de son mode d'action. Certaines attaches telles que des molécules fluorescentes ou d'autres marqueurs rapporteurs peuvent aider à étudier les interactions de TFF1 avec ses protéines ou récepteurs cibles. D'autres modifications pourraient être utilisées pour améliorer encore la stabilité des peptides et leurs propriétés de type médicament pour une application thérapeutique plus efficace.