Les chercheurs du CeMM ont étudié comment les porteurs de solutés (SLC), une grande famille de protéines de transport membranaire, influencer l'activité et la puissance des médicaments cytotoxiques. Leur étude en Nature Chimie Biologie révèle la dépendance de la plupart des médicaments étudiés sur la fonction d'au moins un SLC. Ces découvertes jettent un nouvel éclairage sur les rôles biologiques des transporteurs, et ouvrir la voie au développement de futures thérapies de précision.

Les porteurs de solutés (SLC) représentent la plus grande famille de transporteurs transmembranaires dans le génome humain, avec plus de 400 membres répartis en 65 familles. Ils jouent un rôle clé dans la détermination du métabolisme cellulaire et contrôlent les fonctions physiologiques essentielles, y compris l'absorption des nutriments, transport d'ions et élimination des déchets. Les SLC sont essentiels pour maintenir l'état interne stable du corps humain (connu sous le nom d'homéostasie), mais la présence de variations génétiques (polymorphismes) dans les SLC est associée à plusieurs maladies, y compris la goutte et le diabète, alors que les mutations génétiques sont associées à des centaines de troubles, y compris de nombreuses déficiences métaboliques et maladies orphelines.

Il a été démontré que les porteurs de solutés agissent comme cibles médicamenteuses, ainsi que constituer des voies d'absorption des médicaments dans des organes spécifiques. Cependant, malgré des décennies d'études, il y a encore un manque d'enquêtes systématiques sur les relations transporteur-médicament dans les cellules humaines. Découvrir comment des médicaments particuliers pénètrent dans les cellules humaines et comment le métabolisme cellulaire les affecte est essentiel pour mieux comprendre les effets secondaires et les limites des médicaments actuels et ainsi développer des thérapies médicamenteuses plus efficaces à l'avenir.

Dans le prolongement d'une étude précédente (Winter et al. Nature Chimie Biologie , dix, pages 768-773, 2014), qui a découvert comment un seul porteur de soluté (SLC35F2) est nécessaire dans l'absorption du composé cytotoxique YM-155, Giulio Superti-Furga et son groupe au CeMM ont maintenant mené une enquête plus systématique sur le rôle des porteurs de solutés dans la détermination de l'activité d'un ensemble vaste et diversifié de composés cytotoxiques. Leur objectif était de savoir comment les transporteurs SLC perdraient ou affecteraient l'activité d'un certain médicament, et à quelle fréquence.

Dans leur étude, Les chercheurs du CeMM ont construit une bibliothèque centrée sur CRISPR/Cas9 ciblant spécifiquement 394 porteurs de solutés et l'ont appliquée pour identifier les SLC affectant l'activité d'un panel de 60 chimiquement divers, pour la plupart approuvé cliniquement, composés cytotoxiques. Ils ont déterminé qu'environ 80 % de l'ensemble de médicaments examinés présentaient une dépendance à au moins un porteur de soluté. Pour valider davantage ces résultats, les scientifiques ont validé individuellement un sous-ensemble d'interactions SLC-médicament et ont utilisé des tests d'absorption et des approches transcriptomiques pour étudier comment certains des SLC affectaient l'absorption et l'activité du médicament. "L'utilisation d'un sur-mesure, La bibliothèque axée sur le SLC nous a permis de cribler un grand nombre de composés, révélant des centaines d'associations SLC-médicaments et fournissant de nombreuses nouvelles informations sur la biologie des SLC et les mécanismes médicamenteux, " dit Enrico Girardi, Stagiaire postdoctoral senior CeMM et premier auteur de l'étude.

La présente étude est le résultat d'une collaboration interdisciplinaire avec des chercheurs du groupe de recherche en pharmaco-informatique de l'Université de Vienne de Gerhard Ecker ainsi que le groupe de Stefan Kubicek au CeMM. Il fournit non seulement un argument validé solide pour démontrer l'exigence de porteurs de soluté dans l'absorption cellulaire et l'activité du médicament, mais aussi un ensemble validé expérimentalement d'associations SLC-médicament pour plusieurs composés cliniquement pertinents. Les preuves fournies par les chercheurs du CeMM ouvrent la voie à d'autres investigations sur les déterminants génétiques de l'activité des médicaments et en particulier de l'absorption dans les cellules humaines.

"Cette étude soulève de sérieux doutes quant à l'exactitude de l'idée généralement admise selon laquelle la plupart des médicaments peuvent pénétrer dans les cellules en se diffusant à travers sa membrane et souligne la nécessité de plus en plus appréciée d'étudier systématiquement les rôles biologiques des porteurs de solutés, " dit Giulio Superti-Furga, Directeur scientifique du CeMM et dernier auteur de l'étude. Mieux comprendre comment les transporteurs affectent l'absorption et l'activité des médicaments dans les tumeurs et les tissus permet aux scientifiques de prédire et de contrecarrer les mécanismes de résistance afin de concevoir les thérapies de précision les plus efficaces. Par ailleurs, comprendre la relation entre l'expression des SLC, le métabolisme cellulaire/organique et la nutrition sont susceptibles de permettre l'ouverture de nouvelles voies thérapeutiques à l'avenir.