Bon nombre des médicaments actuellement disponibles ne sont pas suffisamment spécifiques pour guérir efficacement des maladies complexes telles que le cancer, maladies neurodégénératives et diabète. En outre, la résistance aux médicaments réduit l'efficacité des thérapies existantes. Pour résoudre ces problèmes, L'ingénieur biomédical Eline Sijbesma a conçu de petites molécules qui désarment des protéines de maladies spécifiques en les collant à d'autres protéines. Ceux-ci pourraient conduire à des médicaments plus stables et efficaces et, entre autres, pourrait contribuer à une nouvelle thérapie pour le cancer du sein résistant, pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement. Sijbesma défend son doctorat. thèse le 2 décembre à TU/e.

Si vous imaginez la cellule comme la plus petite usine de vie, alors pensez aux protéines comme aux machines de ces usines, faire tout le travail. Semblable aux machines dans une ligne de production, les protéines ne fonctionnent pas de manière isolée; ils ont besoin les uns des autres pour fonctionner. Les interactions physiques entre les protéines créent des réseaux de signalisation essentiels, permettant aux cellules de répondre rapidement et adéquatement aux signaux externes. Dans la maladie, souvent une seule protéine ne fonctionne pas bien, ou est trop actif. L'activité de ces protéines liées à la maladie peut être corrigée en les liant étroitement à des médicaments à petites molécules qui peuvent restaurer leur fonction normale. Cependant, cette approche n'est pas toujours couronnée de succès et même si c'est le cas, les cellules malades trouvent souvent des moyens de contourner le traitement.

Deux valent mieux qu'un

Eline Sijbesma, doctorat étudiant dans le groupe de recherche de Biologie Chimique dirigé par le Professeur Luc Brunsveld :« Au lieu de se concentrer sur une seule protéine et d'essayer de trouver un médicament spécifique pour elle, pourquoi ne cherchons-nous pas à fabriquer des médicaments qui se lient à un complexe formé par deux protéines ?" L'hypothèse de Sijbesma est que si nous pouvons développer des molécules qui stabilisent l'interaction d'une protéine à une autre, nous pourrions être capables de «coller» une protéine de maladie à une «protéine régulatrice» qui empêche ses mauvaises activités. En outre, ces molécules sont beaucoup plus sélectives, puisqu'ils ne lient que le complexe protéique, pas les deux protéines individuelles, entraînant moins d'effets secondaires.

Serré et fort

En collaboration avec l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) et les Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR), Sijbesma a lancé plusieurs stratégies de découverte de médicaments en utilisant de très petites molécules (fragments) comme points de départ. Sijbesma :« Nous avons identifié plusieurs fragments avec les propriétés souhaitées et les avons combinés ensemble de manière intelligente, pour former une nouvelle molécule aux propriétés encore meilleures. Nous avons montré que la nouvelle molécule peut en effet se lier à deux partenaires protéiques simultanément, rendant ainsi le complexe protéique jusqu'à 40 fois plus fort."

Cancer du sein

Le développement de ces « colles moléculaires » a un grand potentiel pour certains types de cancer du sein résistant. Ces derniers présentent souvent un récepteur hyperactif (Estrogen Receptor α), qui est actuellement ciblée de manière inefficace via des médicaments essayant de bloquer directement son activité. Dans une publication récente, Sijbesma a prouvé que la stabilisation de l'interaction de ce récepteur avec une protéine régulatrice pourrait être la voie à suivre. Sijbesma :« Ce récepteur est connu pour être régulé à la baisse par une protéine spécifique, la protéine hub 14-3-3σ. Ainsi, nous avons conçu des colles moléculaires capables de piéger étroitement le récepteur avec cette protéine spécifique et de l'inactiver.

Au-delà du cancer

Pour Sijbesma, l'innovation centrale de sa recherche est l'établissement du concept biologique sous-jacent d'une colle moléculaire pour deux protéines. Cela pourrait ouvrir de nouvelles voies dans le développement de médicaments et le traitement de plusieurs maladies. Sijbesma :« Cette approche ne se limite pas aux applications dans le cancer du sein, mais cela pourrait être utile à l'avenir pour le développement de nouvelles thérapies pour des maladies comme la neurodégénérescence, inflammation, la mucoviscidose et le diabète."