Dans un article publié en Rapports de cellule , une équipe de chercheurs du SLAC National Accelerator Laboratory du ministère de l'Énergie et de l'Université de Stanford a découvert les caractéristiques uniques d'une protéine appelée VISTA qui protège les cellules cancéreuses contre les attaques du système immunitaire. Une meilleure compréhension du fonctionnement de cette protéine pourrait guider la conception de traitements ciblant ces protéines, infiltrant la première ligne de défense du cancer.

Cueillir les mauvaises herbes

Le corps humain est composé de milliers de milliards de cellules qui sont constamment créées, détruit et remplacé par de nouveaux, comme des brins d'herbe sur une pelouse. Mais lorsque les cellules commencent à croître et à se diviser de manière incontrôlable, comme les mauvaises herbes embêtantes, ils peuvent former une masse solide appelée tumeur. Si cancéreux, cette tumeur peut approfondir ses racines et se propager à d'autres parties du corps.

La solution semble assez simple. Comme on peut désherber un jardin, le système immunitaire peut attaquer ces cellules malades et étouffer le cancer dans l'œuf. Mais les tumeurs ont une arme secrète :la capacité de se masquer, en utilisant des protéines spéciales "checkpoint" telles que VISTA, et se déguiser comme d'habitude, herbe saine.

"Lorsque les cellules tumorales apparaissent, ils sont reconnus comme étrangers et sont éliminés par le système immunitaire via des cellules spécialisées appelées cellules T, " dit Jennifer Cochran, professeur de bio-ingénierie à l'Université de Stanford. "Mais il a été démontré que les marqueurs de surface sur les cellules entourant la tumeur, connus sous le nom de" points de contrôle immunitaires ", agissent comme une sorte de cape d'invisibilité pour protéger une tumeur de la reconnaissance et de la destruction du système immunitaire."

Retirer la cape d'invisibilité

Les anticorps approuvés par la FDA qui dépouillent cette cape d'invisibilité et déclenchent des attaques du système immunitaire contre les tumeurs ont démontré un pouvoir remarquable dans le traitement de divers cancers, car ils permettent au système immunitaire de trouver et de détruire les cellules cancéreuses sans les effets toxiques de la chimiothérapie. Mais en raison d'un manque d'informations sur le fonctionnement des protéines de point de contrôle, ces médicaments ne sont efficaces que pour environ un quart des patients.

Dans un premier, l'équipe, dirigé par Cochran, Possu Huang, professeur de bio-ingénierie à Stanford, et Nishant Mehta, un doctorat de Stanford. candidat, en collaboration avec Irimpan Mathews, chercheur à Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), a pu cartographier la structure de VISTA à haute résolution, qui nécessitait une combinaison de techniques informatiques et expérimentales.

Pour mieux comprendre sa structure, les chercheurs ont cristallisé les molécules VISTA, puis mesuré comment les cristaux diffractaient les rayons X sur l'une des lignes de lumière spécialisées de SSRL. Lorsque les chercheurs ont analysé les données à l'aide d'outils informatiques, les motifs formés lorsque les rayons X ont irradié les cristaux leur ont permis de cartographier la forme et la structure atomique détaillée de la protéine ainsi que son épitope, la partie de la molécule que le système immunitaire peut reconnaître et cibler.

"Cette recherche n'a été possible que grâce à la collaboration entre des experts en ingénierie moléculaire, conception computationnelle de protéines et biologie structurale, " dit Mathews.

Briser les défenses

Pour faire suite à cette recherche, Mehta espère utiliser ce qu'ils ont appris sur la structure et la région de liaison de VISTA pour développer des médicaments qui agissent contre elle et d'autres protéines de point de contrôle.

"Ces protéines empêchent notre système immunitaire de trouver et de détruire les cellules cancéreuses, " Mehta dit. " Jusqu'à maintenant, les chercheurs n'avaient pas une image détaillée de ce à quoi ressemble VISTA au niveau moléculaire. Ce que nous avons appris dans cette étude est extrêmement utile dans la conception de nouveaux médicaments, car il nous indique les zones à cibler pour bloquer la fonction de la protéine de point de contrôle. »