Les microbes sont bien connus des biologistes en tant que maîtres ingénieurs de petites molécules utiles, et il y a beaucoup de trucs de leur métier. Lorsque des chercheurs de l'Université de l'Illinois ont examiné de plus près comment un microbe connu fabrique un produit dit naturel connu, ils ont été récompensés par la découverte d'une astuce biochimique totalement inconnue.

G. William Arends Professeur de biologie moléculaire et cellulaire à l'Université de l'Illinois William Metcalf a dirigé l'étude avec la chercheuse postdoctorale Elizabeth (Betsy) Parkinson. Parkinson est maintenant professeur adjoint de chimie à l'Université Purdue. Metcalf, Parkinson et ses coauteurs ont rapporté leurs travaux, qui a été soutenu par le NIH, dans Nature Chimie Biologie .

Le travail a commencé par une surprise :les chercheurs ont entrepris d'explorer comment leur microbe d'intérêt, Streptomyces lavendulae, crée un produit chimique appelé fosmidomycine. L'équipe s'est intéressée à la façon dont ce composé est créé en partie parce qu'il s'agit d'un antimicrobien efficace contre le paludisme, une maladie transmise par les moustiques qui tue des centaines de milliers de personnes chaque année. Comme prévu, S. lavendulae a produit un composé qui a tué les microbes, mais ce n'était pas la fosmidomycine.

"La recherche la plus intéressante est celle où vous posez une question et vous obtenez une réponse complètement inattendue, " dit Metcalf. " Quelque chose s'est passé comme nous l'avions prévu; c'est génial!"

D'autres surprises ont rapidement suivi. L'équipe a retracé les pouvoirs de destruction de la bactérie jusqu'à la production d'une molécule étroitement liée, déhydrofosmidomycine, un produit naturel connu qui peut même être légèrement meilleur que la fosmidomycine pour traiter le paludisme. Cependant, les gènes que S. lavendulae utilisait pour fabriquer la déhydrofosmidomycine étaient complètement différents de ceux observés chez d'autres microbes.

"C'est très similaire à une autre classe de molécules sur laquelle nous avons travaillé dans le passé, pratiquement à l'identique, chimiquement et structurellement, mais la voie de biosynthèse et les gènes sont complètement différents, " dit Metcalf. " Et si vous pensez à l'évolution et comment vous y êtes arrivé, c'est fascinant, que ces molécules sont si bonnes que la nature l'a découverte plusieurs fois de manière indépendante."

Les microbes développent la capacité de fabriquer des produits naturels comme la fosmidomycine et la déhydrofosmidomycine pour les aider à concurrencer les microbes voisins pour l'espace et les ressources. Chaque produit naturel est fabriqué chimiquement par une série de protéines appelées enzymes, qui à tour de rôle peaufinent la molécule en croissance en ajoutant ou en supprimant des atomes pour changer sa forme et son activité. Les génomes microbiens sont parsemés d'amas de gènes codant pour ces enzymes, avec un cluster contenant généralement tous les gènes nécessaires à la fabrication d'un produit naturel.

Le laboratoire de Metcalf et d'autres chercheurs de l'Institut Carl R. Woese de biologie génomique de l'Université de l'Illinois souhaitent explorer la relation entre les produits naturels microbiens et les groupes de gènes qui permettent leur production. En apprenant à reconnaître quels gènes conduisent à quels types de produits, ils espèrent utiliser le séquençage du génome pour accélérer la découverte de nouveaux produits naturels qui, comme la fosmidomycine et les molécules apparentées, peut avoir des propriétés thérapeutiques essentielles.

Metcalf était particulièrement excité de voir un type familier de molécule fabriqué par un groupe de gènes inconnu.

"Le terme technique est évolution convergente vers un produit chimique, " dit Metcalf. " Et cela vous dit . . . que c'est une très bonne molécule. Il fait ce que la nature veut qu'il fasse :c'est un antibactérien et il tue aussi les parasites, comme le paludisme et les plantes, comme les mauvaises herbes, il a vraiment beaucoup d'utilisations. C'est totalement non toxique pour les êtres humains, ce qui est sympa."

Les chercheurs ont approfondi les détails du nouveau groupe de gènes et les réactions chimiques facilitées par ses enzymes. Ils ont reconstitué et confirmé expérimentalement une série d'étapes allant des « ingrédients » de départ au produit fini.

"Alors pourquoi vous souciez-vous de la façon dont des molécules comme celle-ci sont fabriquées? . . . Une très bonne voie de bio-ingénierie, c'est le moyen le moins cher de faire quoi que ce soit, " a déclaré Metcalf. " Cela offre une autre voie vers la même molécule, ce qui pourrait être un itinéraire plus efficace, peut-être un itinéraire moins cher, qui n'a pas encore été exploré."

Le point culminant de la voie nouvellement découverte était une enzyme codée par le gène dfmD. Son nom, rappelant un numéro d'appel de bibliothèque et choisi par les chercheurs pour indiquer sa position dans le groupe de gènes producteurs de déhydrofosmidomycine, dément la nouveauté de la réaction chimique que l'enzyme facilite.

"Vous cassez deux liaisons carbone-azote, vous reformez une liaison carbone-carbone, et vous oxydez une autre liaison carbone-carbone. Et tu fais tout ça en une seule étape, " a déclaré Metcalf. En d'autres termes, l'enzyme casse un morceau de la plus grosse molécule, le retourne, le rattache, et peaufine le produit obtenu, le tout en une seule action continue, analogue à une personne changeant la configuration des sièges dans une mini-fourgonnette commerciale.

« En termes simples, ce que fait dfmD est une réaction chimique qui n'est pas facile à imaginer, numéro un, juste basé sur les premiers principes de la chimie; et numéro deux, cela n'a jamais été observé dans la nature auparavant, " a déclaré Metcalf. " Parce que c'est faire quelque chose de radicalement différent, il s'ajoute à ce corpus de connaissances de sorte que lorsque nous examinons de nouvelles voies, nous pouvons réfléchir à la façon dont ils pourraient fonctionner.