Pour qu'un médicament intervienne dans des cellules ou des organes entiers qui ne se comportent pas normalement, il doit d'abord se lier à des récepteurs protéiques spécifiques dans les membranes cellulaires. Les récepteurs peuvent modifier leur structure moléculaire d'une multitude de manières pendant la liaison - et seule la bonne structure "déverrouillera" l'effet thérapeutique du médicament.

Maintenant, une nouvelle méthode d'évaluation des actions des médicaments en les faisant correspondre à leurs récepteurs protéiques uniques a le potentiel d'accélérer considérablement le développement de médicaments et de réduire le nombre d'essais de médicaments qui échouent au cours des essais cliniques.

La méthode, développé par des équipes de recherche de l'Université du Wisconsin-Milwaukee et de l'Université de Glasgow, réduit le temps et le travail nécessaires pour trouver les récepteurs protéiques « avec la bonne réponse » aux candidats-médicaments de plusieurs ordres de grandeur.

« Cela ouvre un champ de jeu énorme pour la recherche de cibles médicamenteuses et la stratification des médicaments, " a déclaré Valerica Raicu, Professeur de physique à l'UW-Milwaukee. « En utilisant cette méthode, nous pouvons caractériser comment chaque récepteur répond différemment à divers candidats-médicaments. »

L'étude paraît aujourd'hui dans la revue Méthodes naturelles .

La méthode des chercheurs suit un processus chimique appelé oligomérisation qui se produit lorsqu'un récepteur existe en tant que sous-unité unique, mais passe ensuite à une multi-structure - un oligomère - en présence du ligand (composé médicamenteux), ou vice versa.

"Nous avions l'habitude de considérer ces récepteurs comme binaires, " dit Raicu, qui est l'auteur principal de l'article. "Ils ont été activés par le composé ou non. Mais maintenant, nous commençons à comprendre que, selon le ligand, le même récepteur peut produire de nombreuses réponses différentes."

Les chercheurs ont d'abord testé la méthode en utilisant des protéines fluorescentes fusionnées produites par le professeur assistant de l'UW-Milwaukee Ionel Popa. Ensuite, ils ont validé la méthode sur un récepteur d'un facteur de croissance dont le dysfonctionnement est souvent lié au cancer, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF). Activation du récepteur, entraîné la génération d'oligomères plus gros, comme anticipé.

L'équipe a ensuite appliqué sa méthode à un membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), un groupe de protéines qui sont ciblées par un large éventail de médicaments.

L'effet de l'association entre les ligands et les récepteurs a été montré en quelques heures, par rapport aux mois en utilisant les technologies actuelles.

« Cette nouvelle méthode de caractérisation des interactions protéiques sera importante dans la stratification de différents médicaments ciblant le même récepteur, " dit Graeme Milligan, Chaire Gardiner de biochimie à l'Université de Glasgow. « Cela nous permettra de comprendre pourquoi certains candidats-médicaments sont efficaces tandis que d'autres ne le sont pas et peuvent potentiellement être appliqués à différentes classes de protéines qui sont des cibles dans le traitement de nombreuses maladies. »

Le laboratoire Raicu utilise l'imagerie par fluorescence afin de voir les récepteurs protéiques à l'état oligomérique dans diverses conditions environnementales. En utilisant la microscopie d'excitation à un ou deux photons, les chercheurs peuvent produire une sorte de feuille de route des différents types d'oligomères de récepteurs protéiques en l'absence ou en présence de ligands (ou de médicaments) qui s'y lient.

Les chercheurs imagent les molécules réceptrices de protéines en attachant des étiquettes fluorescentes. Par ici, les récepteurs protéiques monomoléculaires émettent de la lumière lorsqu'ils passent sous un laser et sont excités, et ces rafales sont enregistrées avec une caméra. Les oligomères récepteurs émettent un éclat de lumière plus intense et ceux-ci sont également photographiés.

"Maintenant, vous pouvez représenter graphiquement l'intensité et le nombre de rafales, " dit Raicu, "et voyez combien sont associés en oligomères - quelle est leur taille - et où ils se trouvent dans l'échantillon. Après avoir ajouté le ligand, vous pouvez voir s'il favorise l'association de molécules uniques de protéines réceptrices en oligomères, ou la décomposition des oligomères en les premiers."